Терапия COVID-19: белорусский подход

30 мая 2020


Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

С учетом накопленных на сегодняшний день данных по патогенезу COVID-19 приказом Минздрава № 557 от 21.05.2020 г. были внесены дополнения в приказ № 488 от 24 апреля 2020 г. об использовании антикоагулянтов и глюкокортикоидов у пациентов с разной тяжестью течения инфекции в общесоматических отделениях и отделениях анестезиологии и реанимации.



ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОЗОВ, КОАГУЛОПАТИЙ И ДВС-СИНДРОМА

Фармакологическая тромбопрофилактика низкомолекулярными гепаринами (НМГ) должна проводиться всем госпитализированным пациентам при отсутствии противопоказаний (активное кровотечение, уровень тромбоцитов ≤ 25×109/л).



* В случае невозможности применения НМГ (гепарин-индуцированная тромбоцитопения) препаратом выбора является фондапаринукс 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки.



При наличии у пациента терминальной почечной недостаточности (клиренсе креатинина < 15 мл/мин), являющейся противопоказанием для введения НМГ, назначается нефракционированный гепарин в дозе 5 000 МЕ подкожно 2 раза в день.

У пациентов с внезапным ухудшением оксигенации крови, дыхательной недостаточностью, снижением артериального давления исключить возможность развития тромбоэмболии легочной артерии (далее — ТЭЛА) (см. Клинический протокол лечения и профилактики венозной тромбоэмболии, утвержденный приказом МЗ РБ № 150 от 14.02.2011 г.)

При уровне D-димеров на момент поступления в стационар (отделение) либо их прогрессивном увеличении на фоне проводимой тромбопрофилактики в 3–4 раза выше верхней границы нормы, развития тромбозов, эпизодов ТЭЛА при отсутствии противопоказаний (активное кровотечение, уровень тромбоцитов ≤ 25×109/л) необходимо назначить лечебные дозы НМГ или нефракционированного гепарина.
 
Лечебные дозы НМГ: 
  • далтепарин натрия — 100 МЕ/кг. через 12 часов подкожно или 200 МЕ/кг подкожно один раз в сутки; 
  • надропарин кальция — 86 МЕ/кг болюс, затем 86 МЕ/кг через 12 часов подкожно; 
  • эноксапарин натрия 100 МЕ/кг через 12 часов подкожно. 
Доза нефракционированного гепарина подбирается индивидуально с контролем по относительным значениям активированного частичного тромбопластинового времени (далее — АЧТВ) с расчетом R(АЧТВ) — Ratio (отношение) АЧТВ — АЧТВ пациента к АЧТВ контроля либо по уровню АЧТВ. 

Дозы гепарина при внутривенном введении подбирают таким образом, чтобы АЧТВ было в 1,5–2,3 раза больше контрольного (АЧТВ 60–85 сек или R(АЧТВ) 1,5–2,3). После первого введения болюса нефракционированного гепарина первое контрольное определение АЧТВ осуществляют через 10–15 минут. При уровне АЧТВ 60–85 сек (R(АЧТВ) 1,5–2,3) продолжают введение антикоагулянта в выбранном режиме и в назначенной дозе. Повторный контроль осуществляют через 6 часов. Зарегистрированный дважды подряд с интервалом времени в 6 часов уровень АЧТВ 60–85 сек (R(АЧТВ) 1,5–2,3) позволяет перейти в режим контроля, выполняемого 1 раз в сутки при стабильном состоянии пациента. Если уровень АЧТВ (R(АЧТВ)) не укладывается в целевой диапазон, производится коррекция скорости титрования гепарина в соответствии с номограммами (см. приказ № 557).

При возможности для оценки антикоагулянтного потенциала системы гемостаза выполняется контроль концентрации антитромбина III.

ДВС-синдром развивается на поздних стадиях заболеваниях. Диагностика ДВС осуществляется с помощью балльной шкалы (см. приказ № 557). Оценка < 5 баллов означает, что ДВС отсутствует, при необходимости перерасчет повторяют каждые 1–2 дня.

При установлении диагноза ДВС-синдрома при наличии гипокоагуляции по данным коагулограммы с критериями МНО > 1,5 или R(АЧТВ) > 1,5 и повышенной кровоточивости назначают: 
  • трансфузии СЗП в начальной дозе 12–15 мл/кг;
  • при уровне фибриногена < 1,5 г/л — трансфузии криопреципитата 1 доза на 10 кг веса тела пациента;
  • трансфузии тромбоцитов для поддержания уровня тромбоцитов > 50×109/л.
При ДВС, ассоциированном с COVID-19, не использовать антифибринолитические препараты!

Глюкокортикоиды у пациентов с COVID-19

Общесоматическое отделение

Показания: пациенты с подтвержденной COVID-инфекцией и двухсторонним поражением легких (по результатам КТ грудной клетки или рентгенографии грудной клетки), нуждающиеся в подаче кислорода через носовые канюли не менее 
5 л/мин в прон-позиции и сохранением SpO2 не выше 92 %. 

Методика: метилпреднизолон в дозе 0,5–1 мг/кг, разделенной на два введения внутривенно (болюсно или титрованием) в течение 3-х суток с возможностью продления в той же дозе до 7 суток или дексаметазон в дозе 8 мг, разделенной на два введения внутривенно в течение 3-х суток с возможностью продления в той же дозе до 7 суток. 

Отделение анестезиологии и реанимации 

Показания: пациенты с подтвержденной COVID-инфекцией с одним или несколькими признаками:
  • интерстициальной пневмонией с большим объемом поражения легких по данным КТ (среднетяжелая или тяжелая форма пневмонии) и/или тяжелой дыхательной недостаточностью (SpO2 85 % и ниже при дыхании воздухом, 90 % и ниже в прон-позиции (если это возможно) при подаче кислорода через носовые канюли 5 л/мин; одышка 30 и более в мин при температуре до 38 °C; индекс оксигенации менее 250, при отсутствии возможности выполнения артериальной газометрии — индекс SpO2/FiO2 менее 315);
  • прогрессирующим увеличением уровня СРБ (выше 50 мг/л) на фоне быстрого ухудшения дыхательной функции и/или отрицательной динамики по данным КТ или рентгенографии ОГК;
  • наличием внелегочных дисфункций (например, миокардит, гепатит, нефрит, септический шок или органная/полиорганная недостаточность).
Методика: метилпреднизолон из расчета 250 мг/сут. внутривенно (болюсно или титрованием) три дня, далее 
125 мг/сут. внутривенно (болюсно или титрованием) с 4-го по 6-й день или преднизолон — 300 мг/сут. внутривенно (болюсно или титрованием) 3 дня, далее 150 мг/сут. внутривенно (болюсно или титрованием) с 4-го по 6-й день или дексаметазон внутривенно капельно — 16 мг/сут. 3 дня, далее 12 мг/сут. с 4-го по 6-й день. 

В последующем дозы глюкокортикоидов снижаются на 50 % каждые 3 суток до полной отмены.  

При крайне тяжелом состоянии пациента с угрозой летального исхода в течение суток на основании заключения врачебного консилиума рассмотреть вопрос о проведении пульс-терапии: метилпреднизолон внутривенно титрованием до 1 000 мг в сутки на протяжении трех суток с последующим снижением дозы на 50 % каждые трое суток до полной отмены.

Из приказа Минздрава № 557 от 21.05.2020 «Об изменении приказов Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 488 от 24 апреля 2020 г. и № 453 от 20 апреля 2020 г.».

Комментарии экспертов

Лариса Гавриленко, доцент кафедры клинической фармакологии  БГМУ, главный внештатный  специалист по клинической фармакологии Минздрава,  кандидат мед. наук

«По данным университета Хопкинса на утро 27 мая, Беларусь находится на 22-м месте в мире по числу инфицированных. По официальным данным, зарегистрированы 38 956 человек с положительным тестом на COVID-19, умерли 214 человек. Количество пациентов прогрессивно растет во всех странах, накапливается все больше данных о клинической и морфологической картине заболевания.

Учитывая инфекционный характер заболевания, естественным ответом на этот вызов является этиотропная терапия. На текущий момент, к сожалению, не доказана эффективность каких-либо лекарственных препаратов или биологических соединений для специфической профилактики или этиотропного лечения COVID-19. Все предлагаемые методы лечения COVID-19 носят характер экспериментальных, так как в инструкциях по применению лекарственных средств нет и не может быть этой инфекции в разделе «Показания». 

Лекарственные средства с потенциальным эффектом против SARS-CoV-2 используются в режиме off-label по решению врачебного консилиума с получением информированного согласия пациента. Поэтому специалисты системы здравоохранения должны быть особенно внимательны к пациентам, получающим такое лечение, с фиксацией любых благоприятных/неблагоприятных событий. 

В отсутствии уверенности в возможностях этиотропной терапии применение патогенетических методов воздействия было и остается действенной стратегией у госпитализированных пациентов с COVID-19».

Ирина Кожанова, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист  ГУЗО Минской области  по клинической фармакологии, кандидат мед. наук

«Обоснованием патогенетической терапии является понимание собственно патогенеза заболевания, который в случае с COVID-19 недостаточно очевиден. Парадигма ведения таких пациентов как «респираторных» (это, кстати, запрограммировано уже в названии инфекции — Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 и его ассоциации с Severe Acute Respiratory Syndrome и Middle East Respiratory Syndrome) может быть скорректирована с учетом накопления знаний о внереспираторных поражениях. 

На основе существующих представлений о механизме действия коронавируса COVID-19 (определение ангиотензин- превращающего фермента 2 как основного рецептора), мультиорганности поражения (легкие, сердце, почки, кожа, нервная система) и полиморфности клинической картины (лихорадка, слабость, кашель, одышка, гипертензия, аритмии и др.) представляется возможным интерпретировать патогенез заболевания как системный. 

Патофизиология заболевания проявляется в двух перекрывающихся процессах: первоначальное прямое вирусное повреждение, сопровождающееся в дальнейшем воспалительным ответом хозяина различной интенсивности. 

Патологическая прогрессия при тяжелом течении COVID-19 включает чрезмерный и нерегулируемый цитокиновый шторм — реакцию иммунной системы, суть которой в неконтролируемой и не несущей защитной функции активации цитокинами иммунных клеток в очаге воспаления и высвобождении последними новой порции цитокинов, приводящее к иммунопатологическому повреждению внутренних органов. Учитывая закономерную связь воспаления и гиперкоагуляции, предлагается рассматривать COVID-19-индуцированную коагулопатию как неконтролируемый иммунотромботический ответ на коронавирусную инфекцию SARS-CoV-2. 

В соответствии с предлагаемым патогенезом мультиорганного повреждения при инфекции COVID-19 предлагается алгоритмизация использования антикоагулянтов и глюкокортикоидов у пациентов с разной тяжестью течения инфекции в общесоматических отделениях и отделениях анестезиологии и реанимации».

Ольга Светлицкая, доцент кафедры анестезиологии  и реаниматологии БелМАПО, кандидат мед. наук

«Уже в первые дни заболевания проявляются нарушения гемостаза, тесно связанные с теми воспалительными изменениями, которые происходят при COVID-19. При этом коагуляционный профиль отражает выраженную гиперкоагуляцию, усиливающуюся по мере развития тяжелого воспаления, и клинически манифестирует тромботическими осложнениями (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, острый коронарный синдром, инфаркты и ишемические инсульты), в то время как ДВС-синдром развивается нечасто и на поздних стадиях заболевания, являясь предиктором летального исхода. 

Кумулятивная частота тромбозов у пациентов с COVID-19, находившихся в ОРИТ, составляет порядка 30 %. В 50 % случаев тромбозы развиваются в первые 24 часа госпитализации. Риск летального исхода при развитии тромбозов у пациентов с COVID-19 увеличивается в 2,4 раза. 

Очевидно, что, с одной стороны, адекватная антикоагулянтная терапия связана со снижением количества летальных исходов, с другой — своевременная системная противовоспалительная терапия может погасить чрезмерный воспалительный ответ еще до развития критической гиперкоагуляции и фатальных тромбозов».

Елена Давидовская,  заведующая отделом пульмонологии и хирургических методов лечения болезней органов дыхания РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии, главный  внештатный пульмонолог  Минздрава, кандидат мед. наук, доцент

«Предложенные в настоящее время термины SARS — «тяжелый острый респираторный синдром», как и COVID-19 (болезнь, вызванная вирусом SARS-CoV-2) отражают системный характер заболевания и существенно отличаются от рутинно применяемого термина «пневмония». Впрочем, сегодня в клинической практике сам термин «пневмония» используется как в случаях типичных инфекционных пневмоний (преимущественно бактериальной этиологии) с развитием внутриальвеолярной экссудации, так и для обозначения разнородной группы заболеваний с преимущественным поражением интерстициальной ткани легких — идиопатических интерстициальных пневмоний. 

Характер выявляемых изменений в легких при COVID-19 по данным КТ-ОКГ ближе к идиопатической интерстициальной (организующейся или десквамативной) пневмонии, существенное влияние на течение и клинические исходы которой оказывает системное воспаление с поражением сосудов, по-видимому, в виде васкулита/периваскулита, а также развитие тромбозов. В такой ситуации необходима коррекция гемостаза, а также патогенетически обосновано применение глюкокортикоидов с учетом клинических показаний». 

Татьяна Бич,  доцент кафедры патологической анатомии БГМУ,  главный внештатный  патологоанатом Минздрава, кандидат мед. наук

«Первое, на что патолого- анатомы обратили внимание, это отсутствие классической морфологии вирусной пневмонии. Изменения в легких имели прежде всего картину острого альвеолярного повреждения (морфологический эквивалент клинического ОРДС) на различных стадиях развития, нередко с геморрагическим компонентом. 

Очень важным наблюдением было нетипичное для респираторных вирусных инфекций поражение сосудов легких — распространенные, различной степени выраженности периваскулярные лимфоцитарные воспалительные инфильтраты с тенденцией к проникновению лимфоцитов в толщу сосудистой стенки. При этом в просветах легочных артерий различного калибра, в том числе крупных и средних ветвей часто обнаруживались тромбы с развитием массивных участков инфарцирования легочной ткани. 

В целом следует отметить системное сладжирование крови с наличием фибриновых тромбов, преимущественно в среднекалиберных сосудах легких, почек, печени и других внутренних органов. Однако типичная морфологическая картина ДВС-синдрома при этом отсутствует. Часто встречаются преимущественно лимфоцитарные воспалительные инфильтраты портальных трактов печени; выраженная делимфотизация лимфоидной ткани; малокровие клубочков и развитие некротического нефроза; поражение миокарда и некоторые другие. 

На данном этапе становится все более очевидным, что эта инфекция приводит к развитию многокомпонентного системного процесса, который затрагивает все органы и системы. 

Мировая медицина находится на этапе накопления первичной информации и разработки концепций патогенеза COVID-19, понимания основных аспектов танатогенеза. На этом пути, несомненно, новые знания являются базой для коррекции временных рекомендаций по лечению таких пациентов».

Владимир Матвеев, профессор кафедры педиатрии ФПКиПК ВГМУ, доктор  мед. наук 

«В основе неблагоприятного течения COVID-19 лежит избыточная воспалительная реакция на внедрение возбудителя. Одним из наиболее реальных способов ее подавления является использование глюкокортикостероидных гормонов, дозировка которых должна быть обязательно привязана к тяжести процесса.

 В случае выхода ситуации из-под контроля и продолжающегося ухудшения состояния пациента с перспективой перевода в ближайшие часы на ИВЛ либо угрозой быстрого фатального исхода вследствие некупированного цитокинового шторма как вариант «терапии отчаяния» может рассматриваться пульс-терапия метилпреднизолоном. 

В связи с недостаточной изученностью указанный метод при COVID-19 инфекции фактически является экспериментальным. Решение об его использовании может принять только врачебный консилиум с учетом имеющихся у конкретного пациента противопоказаний. Важно иметь в виду, что начать пульс-терапию необходимо еще до развития необратимых органных повреждений. В связи с этим, например, осуществление данного лечебного мероприятия после первых трех дней ИВЛ, как правило, нецелесообразно».