Аллергология. «Промаркировать» предрасположенность

04 сентября 2017

Автор(ы):
Дмитрий Патыко


Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Унифицированная схема обследования детей с атопическими заболеваниями, комплексное клинико-лабораторное обследование и молекулярно-генетическое исследование (генотипирование) детей с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и аллергическим ринитом, инструкция по применению «Метод выявления предрасположенности к аллергическим (атопическим) заболеваниям у детей на основе генотипирования интерлейкинов и метаболических ферментов», позволяющая формировать группы риска по развитию атопических заболеваний с учетом генотипа…

Таковы результаты научной работы, выполненной учеными кафедры педиатрии БелМАПО совместно с сотрудниками лаборатории моделирования генетических процессов Института генетики и цитологии НАН Беларуси по госпрограмме научных исследований «Фундаментальные основы биотехнологий» (подпрограмма «Геномика»). 
Научный поиск продолжается, ученые считают, что эта актуальная проблема еще далека от решения.

Генетика атопии — одно из наиболее изучаемых направлений исследований мультифакторных заболеваний (МФЗ). Несмотря на трудности (неоднозначность корреляции генотипа с фенотипом, важная роль этнической составляющей, сложности с универсальностью клинических описаний), успехи в генетике атопии велики, высока согласованность результатов, полученных разными научными коллективами.

Идентификация генетических вариантов подверженности широко распространенным заболеваниям, обозначаемая иногда как генетическое тестирование МФЗ, активно развивающаяся область исследований, имеющая важное теоретическое и практическое значение. 

Полногеномные ассоциативные исследования, анализирующие одновременно до 1 млн геномных вариантов, раскрывают биологические основы МФЗ, открывая новые, до сих пор неизвестные метаболические пути формирования патологических фенотипов и обнаруживая терапевтические мишени. Идентификация биомаркеров позволяет надеяться, что риск заболевания может быть снижен с помощью профилактики. Даже умеренные ассоциации «генотип — фенотип» могут быть использованы для более широких возможностей перехода от теории к практике.

исследования сосредоточены в основном на наиболее социально значимых атопических заболеваниях (астма и дерматит). Очевидно, в развитии бронхиальной астмы (БА) довольно сложную роль играет наследственный компонент: в патогенезе принимают участие многочисленные гены, причем в различных этнических группах — разные. Поиск генов, связанных с развитием БА, сфокусирован на 4 ключевых областях. Во-первых, это продукция аллерген-специфических иммуноглобулинов (атопия). Во-вторых, проявление бронхиальной гиперреактивности. В-третьих, образование медиаторов воспаления, например цитокинов, хемокинов и факторов роста. В-четвертых, соотношение между субпопуляциями Т-хелперов.

Кроме генов, определяющих предрасположенность к БА, существуют гены, ассоциированные с ответом на лечение противоастматическими препаратами. Показано, что вариабельность гена, кодирующего 2-адренорецепторы, отражает различия индивидуального ответа на 2-агонисты. Другие гены регулируют ответ на глюкокортикостероиды и антилейкотриеновые препараты. Такие генетические маркеры, вероятно, будут представлять значительной интерес не только как факторы риска в патогенезе БА, но и как факторы, определяющие ответ на терапию.

Существенна роль интерлейкинов в контроле всех стадий развития и поддержания аллергических реакций и воспаления, поэтому анализ регуляции их активности имеет большое значение для понимания молекулярных основ патогенеза БА. 

Противоречивые результаты исследований типа наследования БА объясняют явной генетической гетерогенностью заболевания, а также несогласованностью в описании исследуемого фенотипа, связанной с исключительным клиническим полиморфизмом астмы. Одним из подходов к решению этой проблемы является анализ не комплексного фенотипа в целом, а наиболее существенных составляющих его признаков. 

Наиболее подходящими генетическими маркерами предрасположенности к МФЗ являются полиморфные варианты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК), поскольку последние осуществляют метаболизм большинства экзогенных молекул, а также многочисленных эндогенных веществ, например медиаторов воспаления. Функционирование системы ферментов метаболизма ксенобиотиков представляет собой сформировавшийся в процессе эволюции механизм адаптации организма к воздействию токсичных экзогенных и эндогенных веществ. 

Соотносительный вклад разных генов в патогенез БА, особенности их взаимодействия между собой и факторами внешней среды пока не ясны и могут быть неодинаковыми в различных популяциях. Анализ наследственных основ БА направлен на поиск конкретных генов, определяющих структуру наследственного компонента предрасположенности.

Предполагается, что совокупность генов, отвечающих за формирование подверженности к МФЗ, образует сеть связанных между собой элементов, эффекты взаимодействия которых на уровне белковых продуктов определяют биохимическую индивидуальность человека. У ребенка развивается высокая или низкая степень предрасположенности к тому или иному заболеванию, которая в случае действия факторов внешней среды реализуется патологическим фенотипом. Таким образом, для понимания наследственных основ атопических заболеваний, как и других МФЗ, необходимо установить, какое именно неблагоприятное сочетание полиморфных вариантов генов подверженности приводит к вероятности развития патологии.

Людмила Беляева
научный руководитель проекта, 
заведующая кафедрой педиатрии БелМАПО, 
доктор мед. наук, 
профессор.

Распространенность аллергических заболеваний растет во всем мире и примерно каждые 10 лет удваивается. По данным ВОЗ, у каждого третьего человека на планете отмечаются те или иные формы аллергии и, если тенденция сохранится, к 2020 году половина жителей Европы будет подвержена этой патологии. Эпидемиологические исследования показывают, что атопическими болезнями страдают до 15 % детей, причем цифра растет, особенно в последние десятилетия. 

Ведущая роль в развитии атопических заболеваний у детей принадлежит эндогенным факторам, которые в сочетании с экзогенными причинами приводят к клинической манифестации болезни, а при расширении спектра сенсибилизации — к последующему «аллергическому маршу» с формированием атопической триады (астма, дерматит, ринит). Одним из факторов высокого риска развития бронхиальной астмы у детей является пищевая аллергия, которая при атопии быстро реализуется в атопический дерматит, что и рассматривается в качестве первого (по срокам возникновения) атопического заболевания и начального этапа формирования атопической триады. Установлено, что при тяжелом течении дерматита через 4–5 лет в среднем у 35–40 % детей развивается бронхиальная астма, а у 45–50 % — аллергический ринит. 

Наталья Микульчик,
главный исполнитель проекта, 
доцент кафедры педиатрии БелМАПО,  
кандидат мед. наук.

Нашей целью было разработать технологию определения предрасположенности к аллергическим заболеваниям у детей с учетом генотипа для формирования группы риска, чтобы оптимизировать профилактику и снизить затраты на лечение. Решить задачу удалось. Клинические исследования проводились на базе аллергологического отделения 4-й городской детской клинической больницы Минска, где проходили обследование дети, страдающие атопическими заболеваниями. Молекулярно-генетические исследования выполнялись на базе лаборатории моделирования генетических процессов Института генетики и цитологии НАН Беларуси. Впервые в стране нами была создана ДНК-технология определения предрасположенности к аллергическим заболеваниям (атопический дерматит, астма и ринит) с учетом генотипирования интерлейкинов, опосредующих активацию и взаимодействие иммунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа, и ферментов биотрансформации, участвующих в метаболизме ксенобиотиков (в том числе лекарственных средств). 

Проведен анализ генетического полиморфизма интерлейкинов и метаболических ферментов трех фаз биотрансформации ксенобиотиков у пациентов с атопическими заболеваниями, создана научно-методическая основа для организации программ по выявлению наследственной предрасположенности к патологии. Внедрение этой технологии в практику здравоохранения позволяет расширить возможности выявления детей со склонностью к развитию аллергических заболеваний еще в раннем возрасте, формировать группы риска для целенаправленной профилактики и осуществлять индивидуальный подход при выборе методов лечения уже заболевших с целью предупреждения развития тяжелых и осложненных форм атопических заболеваний. 

В разработанной инструкции по применению предлагается метод определения предрасположенности детей к атопическим заболеваниям на основе оценки анамнестических данных и клинических проявлений, а также структурных особенностей генов. Это делает возможным предупреждение развития тяжелых и сочетанных форм у конкретного пациента, оптимизацию профилактики и фармакотерапии и позволяет снизить затраты на лечение и реабилитацию детей, сократить сроки терапии и социальные выплаты. Уменьшается тяжесть заболевания, улучшается качество жизни пациентов, легче проходит их социальная адаптация.


Комментировать


comments powered by HyperComments