Эффективность лекарств определяют… гены

09 июня 2017

Автор(ы):
Дмитрий Патыко


Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Как до начала лечения протестировать физиологические отличия, определяющие метаболизм, и выявить, в чем конкретно они состоят, до недавнего времени было непонятно. После разработки методов генетического анализа такая возможность появилась, в итоге персонализированная терапия начинает внедряться в медицинскую практику. 

С 2013 года РНПЦ психического здоровья совместно с Институтом биоорганической химии (ИБОХ) НАН Беларуси по государственным программам, в т. ч. «Здоровье народа и демографическая безопасность» на 2016–2020 годы, занимаются научными исследованиями, цель которых — научиться подбирать психотропные препараты и дозировки для конкретного человека. Речь о таких болезнях, как эпилепсия, аутизм, шизофрения, алкоголизм, депрессия, мигрень, а также об антипсихотиках, антидепрессантах, транквилизаторах и нормотимиках, используемых для терапии этих психических и поведенческих расстройств.

До 50% всех неблагоприятных фармакологических ответов 
могут определять генетические особенности пациентов. 

— Если двум людям одного пола, возраста и веса дать одинаковую дозу одного и того же лекарства, то его концентрация в крови и центральной нервной системе может отличаться в разы, — поясняет исполнитель проекта, научный сотрудник отдела психических и поведенческих расстройств РНПЦ психического здоровья Михаил Махров. — Это зависит от особенностей работы печеночных ферментов системы цитохромов Р450 (CYP450), отвечающих за метаболизм чужеродных органических соединений и лекарственных препаратов.

CYP450, а также ряд других фармакодинамических факторов определяют, как лекарство будет всасываться, распределяться в организме, переноситься через гематоэнцефалический барьер, влиять на совокупность морфологических структур, физиологических и физико-химических механизмов, функционирующих как единое целое и регулирующих потоки веществ между кровью и тканью мозга. 

Ферменты выполняют защитную и регулирующую функцию. При их высокой активности метаболизм происходит быстро, поэтому содержание лекарственных веществ в крови, органах и тканях может не достигать терапевтического уровня, и наоборот. Значение могут иметь также генетические факторы, обеспечивающие всасывание и распределение лекарств в организме, и чувствительность рецепторов органов-мишеней к ним.

Отсутствие эффекта 
от лечения при приеме психотропных препаратов 
наблюдается у 30–40% пациентов.

Генетические факторы оказывают влияние на все этапы фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. И на сегодняшний день мы многое можем просчитать. 

Фармакогенетическое исследование начинается с того, что ученый ватной палочкой берет у пациента буккальный эпителий и отправляет для проведения анализа ДНК в отдел молекулярных биотехнологий ИБОХ НАН Беларуси. Выделяется не весь геном ДНК, а фрагменты генов, которые кодируют белки, непосредственно участвующие в трансформации, фармакокинетике и фармакодинамике психотропных лексредств, интересующих исследователей. 

По итогам можно получить данные, указывающие на то, что тестируемое лекарство, обычно показывающее высокую эффективность, конкретному человеку принимать нельзя, потому что никакого клинического результата оно не даст. А терять время недопустимо, ведь для того, чтобы оценить, будет ли в перспективе какой-либо клинический эффект, лекарство иногда нужно принимать несколько недель. Промедление приводит к формированию вторичной резистентности, что усугубляет психопатологическую симптоматику, ведет к затягиванию лечения, хронификации процесса. Стало быть, чем раньше врач правильно подберет препарат и его дозу, тем выше шансы на успех.

У 55–70% больных регистрируются серьезные побочные эффекты.

— Особенность некоторых наших лексредств в том, что их необходимо принимать годами или даже десятилетиями, — уточняет Михаил Махров. — Редко бывает, чтобы человек пропил двухнедельный курс лекарства и стал прекрасно себя чувствовать. Обычно нужна какая-либо поддерживающая терапия. Это первый существенный момент — первичный подбор лекарств. Второй момент, который нужно учитывать, — побочные реакции. Большинство препаратов сильнодействующие, многие вызывают побочные эффекты вплоть до крайне серьезных, когда человек может умереть в течение нескольких суток после назначения неподходящего ему препарата. Поэтому очень важно заранее прогнозировать подобные ситуации. 

Ученые ищут индивидуальные особенности строения, аллельные варианты определенных генов, которые кодируют белки биотрансформации, белки-переносчики лекарств и т. д. Помимо фармакокинетики прогнозируют фармакодинамику: как у конкретного человека лекарство будет действовать на «конечную точку» (на клетку головного мозга, на серотонин, дофамин, другие нейромедиаторы). 

Ученые РНПЦ психического здоровья разработали специальную компьютерную программу для обработки информации. Пользуются также международными базами данных о метаболизме отдельных лекарств. 

Чтобы иметь основания сказать, что обнаруженная мутация гена важна для метаболизма конкретного лекарства, нужно опираться на несколько тысяч результатов фармакогенетических исследований, ставших своеобразным эталоном. Собственных результатов у наших ученых пока более одной тысячи, но база данных быстро пополняется. 

— Приведу пример из практики, — продолжает Михаил Махров. — Мы проанализировали у пациентки 7 аллельных участков определенных генов, в 2 выявили отличия от нормативного показателя в популяции (особенности строения печеночных цитохромов CYP2С19 и CYP1А2, на которых «завязан» метаболизм многих лекарств). Для лечащего врача это бесценная информация (ее доктор видит, когда заходит в базу данных, кликнув по фамилии пациентки): «В связи с возможным снижением эффективности терапии рекомендуется при необходимости корректировать дозу в сторону увеличения при назначении следующих лекарственных препаратов: оланзапин (зипрекса), клозапин, галоперидол». Всего в списке более 20 препаратов, чьи дозы для этой пациентки должны быть увеличены на 50–70%. Также указаны лекарства, которые следует назначать в средних терапевтических дозах. Считаю, что это значительное подспорье для врача-клинициста. 

Понятно, что все возможные мутации и аллельные варианты генов, влияющие на метаболизм лекарств, учесть нельзя. В качестве тестовых взяты те, которые встречаются чаще: 6 участков генов, определяющих особенности работы печеночных ферментов, а также ген MDR1, кодирующий белок гликопротеин-Р (переносчик ксенобиотиков через гематоэнцефалический и другие барьеры). 

Совместная работа ученых РНПЦ психического здоровья и ИБОХ НАН
Беларуси открывает в нашей стране отдельную область применения
генотипирования — изучение генетически запрограммированного 
метаболизма определенных 
лекарств у конкретного человека. Эффект от реализации 
этих прорывных технологий очевиден: значительное
сокращение периода подбора терапии, уменьшение сроков заболеваемости,
снижение инвалидизации, экономия средств.

По данным ВОЗ, 14% населения планеты страдает различными психиатрическими заболеваниями. Постоянно принимают психотропные лексредства 3%.


Комментировать


comments powered by HyperComments