Фотодинамическая терапия: 12 вопросов и ответов

06 апреля 2020


Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Злокачественные новообразования представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему. Все силы онкологической службы республики направлены на раннее выявление и эффективное лечение данной тяжелой патологии. В схемах комбинированного, комплексного и многокомпонентного лечения используются зарекомендовавшие себя методы, такие как оперативное вмешательство, химиотерапия и лучевая терапия. Одним из направлений является фотодинамическая терапия (ФДТ), основанная на комбинированном применения специальных лекарственных средств — фотосенсибилизаторов и лазерного излучения с определенной длиной волны. 
Как свидетельствуют многочисленные клинические, в том числе рандомизированные, исследования, проведенные в ведущих научно-практических центрах Европы, Азии и США, метод ФДТ продемонстрировал хорошую переносимость и высокую противоопухолевую эффективность в лечении ряда онкологических заболеваний.


Дмитрий Церковский, заведующий лабораторией фотодинамической терапии и гипертермии с группой химиотерапии РНПЦ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова, кандидат мед. наук

Какие фотосенсибилизаторы используются в мире при ФДТ?

На данный момент применяются более 60 лексредств, обладающих фотосенсибилизирующей активностью. Условно их подразделяют на 3 класса: производные порфиринов (гематопорфирин, фотофрин, фотосан, фотогем и др.), производные хлоринов (фотодитазин, хлорин Е6, радахлорин, этиопурпурин олова и др.) и синтетические производные красителей (фотосенс, фталоцианин и др.). Управлением по саннадзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в США официально разрешен для клинического применения фотофрин, который активно используется для ФДТ у пациентов с пищеводом Барретта, раком легкого и пищевода. В ряде стран Европы Европейским агентством лекарственных средств (EMA) разрешен фоскан, применяющийся для ФДТ у пациентов со злокачественными новообразованиями головы и шеи. Эффективность многих фотосенсибилизаторов активно исследуется в рамках всевозможных научных исследований. В странах СНГ в ряде онкологических учреждений активно применяется метод ФДТ с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда (фотодитазин, радахлорин и др.) 

В Беларуси в 2001 году зарегистрирован Минздравом и разрешен для клинического применения фотолон, являющийся разработкой «Белмедпрепаратов».

Для эффективного использования в клинической онкологии фотосенсибилизаторы должны соответствовать определенным требованиям: обладать химической чистотой, постоянным и неизменным составом и структурой, а также стабильностью в течение всего срока хранения, быстро и избирательно накапливаться в патологических тканях, иметь высокий квантовый выход синглетного кислорода и интенсивный максимум поглощения в красном и инфракрасном диапазонах спектра, обладать низкой фототоксичностью и, конечно же, отсутствием риска развития нежелательных реакций. 

Безусловно, отечественный фотолон обладает всеми перечисленными свойствами, что позволяет назвать его одним из наиболее эффективных фотосенсибилизаторов.

Какие фотосенсибилизаторы используются в мире при ФДТ?

Для сеансов ФДТ используют различные источники света, генерирующие излучение с длинами волн, характерных для определенных фотосенсибилизирующих агентов. Все источники света можно подразделить на лазерные и нелазерные. К нелазерным относят галогеновые, ксеноновые (дуговые), ртутные и флуоресцентные лампы, матрица которых состоит из светодиодов. Их использовали до 1980-х годов. К основным недостаткам можно отнести нестабильность в работе, крупногабаритность, большой вес, непродолжительный срок службы и эксплуатации (несколько сотен часов). Указанные недостатки серьезно сдерживали широкое применение этих источников света в клинической онкологии. В 1980–1990-х годах распространение получили лазерные установки с накачкой ионным аргоновым лазером, генерирующие свет в ультрафиолетовом (λ = 488 нм) и сине-зеленом диапазоне (λ = 514 нм). При средней мощности накачки 20 Вт при эксплуатации обеспечивается средняя мощность 4–5 Вт перестраиваемого в диапазоне λ = 600–650 нм излучения. 

Основными недостатками, препятствующими активному использованию в медицинской сфере, являются громоздкость, сложность в управлении и эксплуатации, низкий уровень КПД, высокая стоимость и незначительный срок службы. 

Настоящим прорывом является разработка полупроводниковых лазерных систем, отличающихся относительной дешевизной, надежностью работы и длительным сроком эксплуатации (несколько тысяч часов). Среди выпускаемых в настоящее время диодных лазеров можно найти устройство с длиной волны излучения, соответствующей максимуму поглощения практически любого из существующих на сегодняшний день фотосенсибилизаторов и с достаточной для применения в клинике мощностью. Перечисленные выше обстоятельства значительно расширяют возможности использования ФДТ в клинической онкологии. 

Именно такие лазерные аппараты (разработки в том числе УП «НТЦ ЛЭМТ БелОМО», Институт физики им. Б. И. Степанова НАН Беларуси) активно применяются на базе РНПЦ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова — пионера и основоположника ФДТ в Беларуси (см. рис. 1).



Рис. 1. Источники лазерного излучения для фотодинамической терапии в РНПЦ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова.

Каковы ключевые механизмы ФДТ?

В основе реализации противоопухолевого ответа ФДТ лежит каскад сложных фотохимических реакций, протекающих на молекулярном, клеточном и тканевых уровнях. Механизмы цитотоксичного действия ФДТ можно представить следующим образом. Введенный в организм пациента фотосенсибилизатор избирательно аккумулируется на мембранах опухолевых клеток и митохондриях. Максимальная его концентрация достигается через 3–48 часов (в зависимости от класса). 

При воздействии на фотосенсибилизированную опухолевую ткань лазерным излучением происходит переход нетоксичного триплетного кислорода в синглетный кислород, обладающий выраженным цитотоксичным действием, что приводит к разрушению клеточных мембран опухолевых клеток. При этом цитотоксический эффект зависит от концентрации фотосенсибилизатора, мощности излучения, глубины проникновения света в ткани опухоли и ряда других факторов. Пути гибели опухолевой клетки зависят от локализации фотосенсибилизатора. Так, фотосенсибилизаторы, которые накапливаются в митохондриях, индуцируют апоптоз, в то время как локализация в плазматической мембране способствует развитию некроза (см. рис. 2). 


Рис. 2. Ключевые механизмы фотодинамической терапии (Girotti A.W. Photodynamic lipid peroxidation in biological systems // Photochem. Photobiol. 1990. Vol. 51(4). P. 497–509.)

Что является показаниями для проведения терапии?

Систематизировав мировой опыт применения ФДТ у пациентов с различными онкологическими заболеваниями, можно заключить следующее. Данный метод может использоваться по радикальной программе при лечении предопухолевых заболеваний (лейкоплакии, дисплазии и др.) и начальных стадий злокачественных новообразований (рак кожных покровов, слизистых оболочек и др.), по паллиативным программам, основной целью которых является эффективное включение ФДТ в схемы комбинированного и комплексного лечения поздних стадий злокачественных новообразований (например, реканализация при раке пищевода, трахеи, бронхов) и по паллиативным программам, направленным на уменьшение объема опухолевого поражения и гемостаз при риске распада в случае далеко зашедших процессов (опухоли кожных покровов и слизистых оболочек).

На основании результатов различных научных проектов можно прийти к выводу, что эффективность ФДТ доказана при локализации патологического процесса в практически каждой системе органов. Актуальными направлениями исследований в медучреждениях онкологического профиля в США, Японии, Китае, Германии, Австрии, России является ФДТ рака легкого, пищевода, желудка, поджелудочной железы, злокачественных глиом и др.

В Беларуси ФДТ с фотолоном активно используется при раке кожи, внутрикожных метастазах меланомы, раке гортани, молочной железы, при злокачественных опухолях головного мозга. Доказана высокая эффективность ФДТ при лечении предопухолевых заболеваний слизистых оболочек (лейкоплакии слизистых оболочек вульвы и полости рта, цервикальные интраэпителиальные неоплазии) и меланомы хориоидеи.

Есть ли ситуации,когда метод противопоказан?

Возможность проведения ФДТ для каждого пациента оценивается в индивидуальном порядке и на основании анализа локального статуса, анамнеза заболевания, предшествующего лечения и других факторов. Ключевыми противопоказаниями являются индивидуальная непереносимость фотосенсибилизатора и его компонентов, отягощенный аллергоанамнез, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, системная красная волчанка, кахексия и детский возраст.

Перечислите этапы ФДТ.

В первую очередь осуществляется инфузия раствора фотосенсибилизатора в дозировках согласно инструкциям. Для фотолона ее длительность 30 минут. Затем (в зависимости от степени злокачественности процесса либо нозологической формы заболевания) фотосенсибилизатор в течение 2–4 часов накапливается в патологически измененных тканях. По достижении максимальной концентрации осуществляется фотооблучение с различными параметрами лазерного излучения. В дальнейшем в течение 2–5 суток в области облучения развиваются реакции, приводящие к гибели патологических тканей и их отторжению (3–7 недель). Сформировавшаяся раневая поверхность полностью эпителизируется либо замещается соединительнотканным рубцом (см. рис. 3). 


Рис. 3. Основные этапы фотодинамической терапии: 1 — введение фотосенсибилизатора; 2 — распределение его в организме; 3 — аккумуляция в опухоли; 4 — фотодинамическая терапия; 5 — регрессия опухоли.

Требуется ли обезболивание при проведении ФДТ?

В подавляющем большинстве случаев обезболивание при проведении сеансов ФДТ осуществляется за счет применения ненаркотических и наркотических аналгетиков.

Существует ли риск побочных реакций и осложнений?

Возможно развитие умеренно выраженных нежелательных реакций, которые легко купируются и не влияют на сроки лечения и госпитализации. К основным можно отнести кожную фототоксичность (зуд, гиперемия, конъюнктивиты), которая возникает в течение 3–5 суток после введения фотосенсибилизатора в случае нарушения светового режима; повышение температуры тела до 37,7–37,8 °С (редко); умеренный отек мягких тканей в зоне фотооблучения; временная гипо- или гиперпигментация (редко); аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница (крайне редко). Все нежелательные реакции указаны в инструкции по применению лексредства.

Каковы преимущества ФДТ в клинической онкологии?

Это эффективный и безопасный метод лечения предопухолевых заболеваний и злокачественных новообразований. 

Обладает рядом преимуществ:
  • органосохраняющий;
  • минимальная токсичность для нормальных тканей;
  • незначительный риск возникновения выраженного болевого синдрома;
  • незначительные системные эффекты;
  • отсутствие механизмов первичной и приобретенной резистентности;
  • возможность амбулаторного лечения;
  • возможность комбинации с другими методами;
  • удобство применения при множественных очагах;
  • хорошие косметические результаты;
  • относительная дешевизна.
Где у нас в стране можно получить такую помощь?

На базе РНПЦ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова уже более 20 лет работает отделение гипертермии и фотодинамической терапии, где осуществляется консультативная помощь и комплекс лечебно-диагностических мероприятий у пациентов с предопухолевой патологией и злокачественными новообразованиями с применением метода. К 2020 году накоплен опыт применения более чем у 1 800 пациентов с различными нозологическими формами заболеваний онкологического профиля. Метод зарекомендовал себя как хорошо переносимый и высокоэффективный. Информацию о ФДТ можно найти на сайте РНПЦ (omr.by).

Каким категориям пациентов и на какой основе оказывается медицинская помощь с применением ФДТ?

Гражданам Беларуси с верифицированной предопухолевой патологией медицинская помощь с применением ФДТ оказывается на платной основе, гражданам с верифицированным злокачественным новообразованием — на бесплатной. 

Гражданам ближнего и дальнего зарубежья с верифицированной предопухолевой патологией и злокачественным новообразованием медицинская помощь с применением ФДТ оказывается на платной основе. 

С более подробной информацией можно ознакомиться на сайте РНПЦ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова.

Существуют ли в Беларуси курсы повышения квалификации и переподготовки по ФДТ?

В РНПЦ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова работает образовательный центр, на базе которого осуществляются переподготовка и повышение квалификации по курсу «Фотодинамическая терапия рака различных локализаций» (для онкологов, онкологов-хирургов, хирургов, акушеров-гинекологов). Длительность обучения составляет 40 и 80 часов. С более подробной информацией можно ознакомиться на сайте РНПЦ.

Перспективы развития ФДТ в Беларуси

Безусловно, метод ФДТ необходим в лечении пациентов как с предопухолевой патологией, так и со злокачественными новообразованиями. Дальнейшее развитие ФДТ будет связано с увеличением перечня показаний для его применения в клинической онкологии (это может быть осуществимо благодаря выполнению крупных научных проектов и исследований). Более широкое применение ФДТ в областных онкодиспансерах и специализированных учреждениях позволит существенно расширить спектр терапевтических методов воздействия.

(О применении ФДТ в лечении злокачественных заболеваний кожи читайте в следующем номере «МВ».)