Gene без права на наследство

12 июня 2019


Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Наследственная предрасположенность к раку яичников стала предметом исследований, когда был открыт ген BRCA1. Мутации в этом гене наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью и ассоциируются с очень высоким риском развития рака яичников и рака молочной железы. Люди, имеющие такую генетическую особенность, до определенного момента остаются практически здоровыми, однако вероятность развития у них рака может достигать 80–90 %. 


300 мутаций — один исход 
 

Мутации в гене BRCA1 предрасполагают преимущественно к раку яичников, молочной железы и желудка. Существуют и другие гены, мутации в которых приводят к развитию рака яичников и рака молочной железы (BRCA2, hMLH1, hMSH2, BLM). Риск развития онкопатологии у носителя мутации ассоциирован с возрастом и в 30–50 раз выше, чем в общей популяции. Считается, что для превращения нормальной клетки в опухолевую требуется от 5 до 9 мутаций в онкогенах или антионкогенах. У людей с наследственной предрасположенностью одна из таких мутаций уже унаследована от родителей и присутствует во всех клетках организма — таким образом, риск возникновения опухоли становится исключительно высоким. 

С молекулярно-генетической точки зрения функция гена BRCA1 до конца не выяснена. Установлено, что этот ген участвует в контроле целостности генома, обеспечивает регуляцию клеточной пролиферации. Утрата этой роли  вследствие поломки гена может стать ключевым событием, приводящим к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клетки. Последующие исследования показали, что поломка гена BRCA1 имеется в семьях с ранним началом заболевания раком яичников и/или раком молочной железы. Идентифицировано более 300 мутаций различных типов, локализованных в гене BRCA1, которые дают очень высокий риск возникновения рака яичников. Становится очевидным, что генетически обусловленные формы рака яичника отличны по этиологии, клинической картине, факторам прогноза и требуют индивидуального диагностического и лечебного подхода. 

Дочки-матери
 

Сообщения о наследственном раке появились еще в Древнем Риме (около 100 года н. э.) и касались рака молочной железы. Сведения о таком раке впервые опубликовал в 1866 году французский хирург Поль Брока. Его работы были посвящены раку молочной железы и имели для автора особое значение, так как касались 10 случаев рака молочной железы в четырех поколениях родственников его жены. К настоящему времени в литературе описано около 200 наследственных онкологических синдромов, а ДНК-диагностика стала доступным методом исследования в ходе установления генетического диагноза. К числу таких заболеваний относятся рак яичников и рак молочной железы, ассоциированные с наличием мутации в гене BRCA1. Сам ген BRCA1 (Breast Сancer Associated Gene1), расположенный на длинном плече 17-й хромосомы, был детально изучен и описан в 1994 году. Он кодирует белок, состоящий из 1 836 аминокислот.

Информационная ценность тестирования

Обследование при подозрении на наследственный раковый синдром начинается со сбора онкологического анамнеза у кровных родственников и составления родословной. В первую очередь принимаются во внимание локализация опухолей, возраст возникновения заболевания, наличие первично-множественных форм. Следующим этапом является лабораторная диагностика — анализ ДНК. ДНК-диа-гностика мутаций обеспечивает подтверждение генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям, оценку риска развития патологии у прямых родственников, позволяет определить тактику ведения, возможность профилактики и ранней диагностики. 

Однократное генетическое тестирование имеет пожизненную информационную ценность. Все методы тестирования мутаций гена BRCA1 принципиально можно разделить на две группы. Первая представляет собой идентификацию наиболее распространенных мутаций. Эти методы способны выявлять короткие инсерции/делеции и однонуклеотидные замены — практически весь спектр известных мутаций в популяции славян. Метод аллель-специфической ПЦР относительно прост, дешев и может выполняться практически в любой лаборатории, персонал которой имеет соответствующие навыки. Ко второй группе относят методы, позволяющие изучить всю кодирующую последовательность гена и обнаружить редкие мутации, которые не могут быть выявлены с помощью ПЦР. Конечно, эти методы существенно более сложные и требуют привлечения серьезных материальных ресурсов и высококвалифицированного персонала. К ним относятся классическое секвенирование по Сэнгеру и метод секвенирования следующего поколения. В настоящее время в Беларуси практикуется направление на BRCA-тестирование по косвенным клиническим характеристикам семейного рака (молодой возраст начала заболевания, семейный анамнез, первично-множественный характер злокачественного процесса). Такой подход требует коррекции, так как многие носительницы BRCA-мутаций заболевают после 50 лет либо не имеют отягощенного семейного анамнеза. Подобная особенность объясняется бессимптомной передачей мутации по мужской линии, неполной пенетрантностью. 

Диагноз определенных гистологических форм рака яичников  сам по себе является достаточным основанием для проведения BRCA1-тестирования. В случае положительного результата может измениться стратегия лечения и появится возможность, используя лишь один ДНК-тест,  определить, кто именно из здоровых кровных родственников пациентки имеет высокий риск развития опухоли. В частности, получены убедительные данные, что наследственные мутации в гене BRCA1 обуславливают резистентность опухоли к таксанам и высокую чувствительность к препаратам платины и PARP-ингибиторам. Таким образом, молекулярно-генетический анализ в данном случае становится компонентом индивидуализации химиотерапии. По результатам собственных исследований наличие мутации в гене BRCA1 было установлено в среднем у каждого второго из обследованных кровных родственников пациенток с BRCA1-ассоциированным раком яичников.

Елена Савоневич, доцент кафедры акушерства и гинекологии ГрГМУ, кандидат мед. наук. 

Более подробно читайте в газете "Медицинский вестник" № 23



Комментировать


comments powered by HyperComments