Индекс здоровья простаты в диагностике рака предстательной железы

06 мая 2020

Автор(ы):
Татьяна Арант


Во всем мире отмечается рост заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ). Злокачественная опухоль простаты стала одной из главных причин смертности мужчин от онкопатологии. Ежегодно регистрируется 1,3 млн пациентов с первичным диагнозом РПЖ и более 350 тысяч летальных исходов.
В Беларуси заболеваемость злокачественными новообразованиями простаты увеличивается с каждым годом. За последние 10 лет прирост составил 64 %. В такой ситуации особое значение приобретает ранняя и точная диагностика. Привычный анализ крови на ПСА уже не отвечает современным требованиям ввиду низкой специфичности к РПЖ. В клиническую практику внедряются более специфичные маркеры опухоли предстательной железы. Индекс здоровья простаты (Prostate Health Index, PHI) объединяет результаты трех лабораторных тестов (общего ПСА, свободного ПСА и -2проПСА) и, как показали многочисленные исследования, обладает наибольшей прогностической значимостью при диагностике РПЖ.


Эволюция маркеров

Для обследования мужчин на наличие онкопатологии простаты широко применяется ряд маркеров — ПСА, свободный ПСА (свПСА) и %свПСА.

ПСА секретируется тканью предстательной железы в семенную жидкость, способствуя ее разжижению. В норме он практически не попадает в сыворотку крови. Проникновение в кровоток связано, по мнению исследователей, с нарушением целостности ткани предстательной железы и является специфическим маркером повреждения ткани простаты.

Повышение уровня ПСА в сыворотке крови может быть обусловлено как патологическими, так и физиологическими факторами: РПЖ, доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), ее воспалением, механическим воздействием на простату (биопсия, массаж, пальцевое ректальное исследование, травмы), эякуляцией накануне исследования и др. Таким образом, повышение уровня ПСА не всегда свидетельствует о наличии злокачественного процесса. ПСА является органоспецифическим маркером (увеличение концентрации ассоциировано с процессами, связанными с простатой), но не высокоспецифичным к РПЖ.

Тест на общий ПСА (оПСА) используется с 1980-х годов. Впервые его разработала компания Hybritech. Поскольку все исследования проводились именно на этой тест-системе, она получила большую доказательную базу, были опубликованы клинические рекомендации.

На сегодняшний день в тестах на ПСА используются два метода стандартизации — по Hybritech и по ВОЗ (WHO 96/670). Установлено, что в тестах, стандартизованных по ВОЗ, получаемые значения на 20 % ниже, чем по Hybritech. Это отразилось и на пороговом значении: 4 нг/мл при калибровке по стандарту Hybritech против 3,1 нг/мл в тестах, калиброванных по стандарту ВОЗ. Следовательно, необходимо учитывать метод стандартизации и пользоваться пороговым значением, определенным производителем тест-системы.

Для Hybritech установлено, что концентрация оПСА <4 нг/мл в меньшей степени связана с риском РПЖ, >10 нг/мл — с большой долей вероятности связана с РПЖ, значение в диапазоне 4–10 нг/мл требует проведения дополнительных тестов, поскольку является неопределенным для принятия решения, так называемой серой зоной. Ее верхняя граница составляет 10 нг/мл, нижняя — пока дискутабельная величина, многие исследователи рекомендуют значение 2 нг/мл. 

Однако даже у мужчин с концентрацией оПСА менее 2 нг/мл не исключено наличие РПЖ, в том числе агрессивной формы. Европейское рандомизированное скрининговое исследование рака предстательной железы (ERSPC) показало, что среди мужчин с концентрацией оПСА менее 2 нг/мл, которым была показана и проведена биопсия, РПЖ имели 7 %, с оПСА в диапазоне 2–4 нг/мл — 20 % (см. табл. 1).



Для дополнительной диагностики заболеваний предстательной железы применяются свПСА и 
%свПСА. Их используют при получении результата оПСА, входящего в серую зону. Впервые эти тесты разработала компания Hybritech. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило для наборов Hybritech следующие значения: %свПСА <15 % ассоциирован с РПЖ, а >25 % — с ДГПЖ.

В 1995 году Beckman Coulter приобрела компанию Hybritech и воплотила ее разработки в тест-системах на определение оПСА и свПСА, предназначенных для работы на анализаторах Access 2, DxI 600 и DxI 800.

Почему ПСА-скрининга недостаточно?
 
К слову, в нашей стране действует программа по скринингу РПЖ, которая охватывает мужчин от 50 до 65–70 лет. Скрининг включает анализ крови на ПСА и пальцевое ректальное исследование (ПРИ), однако специалисты отмечают, что оба применяемых метода имеют недостаточную специфичность и чувствительность при диагностике злокачественных новообразований предстательной железы. ПРИ чаще всего выявляет опухоль в том случае, когда она уже достаточно большая и не подлежит радикальному лечению. Тест на оПСА также неспецифичен к РПЖ, что приводит к получению как ложноотрицательных, так и ложноположительных результатов. Подобный скрининг может быть инструментом диагностики РПЖ на поздних стадиях, когда излечение уже невозможно. Для раннего выявления онкопатологии такие подходы могут оказаться недостаточными.

Получение ложных результатов скрининга приводит к большому числу необоснованных биопсий (в исследовании ERSPC их доля составляет 69 % при уровне оПСА выше 4 нг/мл). Кроме того, сама биопсия чревата осложнениями: по статистике, около 7 % мужчин в течение 30 дней после процедуры госпитализируют с кровотечениями, инфекциями, сепсисом.

ПСА-скрининг может привести как к гипердиагностике и чрезмерному лечению, так и к его отсутствию вследствие ложноотрицательных результатов. Чтобы избежать подобной ситуации, угрожающей здоровью и жизни пациента, целесообразно дополнять скрининг другими методами, которые позволяли бы проводить дифференциальную диагностику РПЖ и ДГПЖ/простатита, а также выявлять клинически значимый рак и рецидив для сокращения количества необо-снованных биопсий.

Формула инноваций

При поиске маркера, наиболее специфичного для выявления РПЖ, особое внимание исследователей было направлено на изучение изоформ свПСА. В 2001 году было установлено, что одна из них — 
проПСА — концентрируется в ткани периферической зоны предстательной железы, где наиболее часто выявляются агрессивные формы РПЖ. Присутствие проПСА в кровотоке ассоциировано со злокачественным перерождением ткани предстательной железы.

ПроПСА имеет несколько форм. Самой стабильной из них in vitro является -2проПСА. По сравнению с другими молекулами проПСА она имеет наибольшее клиническое значение.

Компания Beckman Coulter разработала инновационную тест-систему на определение -2проПСА и расчетный индекс здоровья простаты (PHI) в 2009 году, а в 2012-м FDA одобрило применение PHI для диагностики РПЖ. В основу формулы расчета легла закономерность, установленная на основе практических исследований: у пациентов с РПЖ %свПСА в оПСА снижается, а доля проПСА в свПСА, наоборот, возрастает.



Уникальная разработка компании Beckman Coulter реализована исключительно на иммунохемилюминесцентных анализаторах Access 2 и серии анализаторов DxI. На этих анализаторах расчет PHI производится автоматически. Для правильной работы и автоматического вычисления PHI следует проводить единовременно из одной пробы пациента 3 теста: оПСА, свПСА и -2проПСА. Все 3 теста необходимо выполнять на тест-системах Beckman Coulter, поскольку вычисление PHI валидировано только для них.

PHI предназначен для проведения дополнительных исследований у пациентов с уровнем оПСА от 2 до 10 нг/мл (калибровка Hybritech) и позволяет улучшить выявляемость РПЖ, в том числе на ранних стадиях заболевания. 

Вследствие более высокой специфичности по сравнению с оПСА и %свПСА (при одинаковом пороге чувствительности) использование PHI снижает количество необязательных биопсий на 20 %. В свою очередь это приводит к получению меньшего количества ложноположительных результатов.

Подтверждение эффективности PHI

В 2013 году было проведено исследование 1 362 мужчин, у которых определили концентрацию оПСА, %свПСА, -2проПСА, %-2проПСА (-2проПСА/свПСА) и PHI (Stephan C., Vincendeau S. et al. Multicenter evaluation of [-2]proprostate-specific antigen and the prostate health index for detecting prostate cancer // Clinical Chemistry. 2013. 59. 1). В ходе исследования оценивались чувствительность и специфичность при выявлении РПЖ. Получены следующие результаты ROC-анализа: оПСА — AUC=0,56, %свПСА — AUC=0,61, –2проПСА — AUC=0,63, %-2проПСА — AUC=0,72, PHI — AUC=0,74. Стоит отметить, что в ROC-анализе значение 0,5 считается клинически незначимым.

Также исследование показало, что PHI улучшает специфичность определения РПЖ почти в 3 раза по сравнению с определением общего ПСА: 33 % против 13 % при чувствительности 90 % и пороговом значении PHI=29.

Австрийское исследование 2011 года (Vincendeau S. et al.) показало, что использование PHI позволяет избежать около 20 % необязательных биопсий при значениях оПСА в диапазоне 3,3–10 нг/мл (калибровка Hybritech) и пороговом значении PHI=29,26.

В мультицентровом исследовании (Catalona W. J. et al. A multicenter study of [-2]pro-prostate specific antigen combined with prostate specific antigen and free prostate specific antigen for prostate cancer detection in the 2,0 to 10,0 ng/ml prostate specific antigen range // The Journal of Urology. 2011. 185) была показана прямая зависимость уровня PHI и вероятности РПЖ, а также найдена прямая корреляция уровня PHI и агрессивности РПЖ (сумма баллов по Глисону более 7).

Оценка клинической значимости

В клинике урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова под руководством главного уролога Минздрава РФ Дмитрия Пушкаря было проведено исследование оценки клинической значимости PHI для популяции российских мужчин. Критерии включения в исследование: возраст 45–75 лет, уровень оПСА в диапазоне от 2 до 10 нг/мл (калибровка Hybritech), «неподозрительный» результат ПРИ и отсутствие биопсии простаты в анамнезе. Всего было обследовано 176 пациентов, им была проведена трансректальная 12-точечная биопсия простаты. На основании патогистологических заключений пациентов разделили на 2 группы: 68 человек с РПЖ, 108 — без злокачественной опухоли простаты. 



В результате была получена статистически достоверная разница в медиане уровня PHI для группы с РПЖ и группы без РПЖ. Медианы значений PHI составили 40,9 и 26,9 соответственно.






Определение PHI одобрено FDA для пациентов с отрицательным ПРИ и с показателем оПСА 4–10 нг/мл, но в мире отмечена большая польза при использовании PHI при значениях 2–10 нг/мл. Значение PHI выше 40 указывает на вероятность РПЖ, равную 44 % (данные Beckman Coulter) даже при оПСА ниже 4 нг/мл и %свПСА выше 20 %. 




Клинический случай. Пациент 56 лет, общий ПСА — 2,2 нг/мл, %свПСА — 23, PHI — 65 (высокий риск РПЖ). Была проведена биопсия: по шкале Глисона 7 баллов (4+3), 50 % положительных столбиков. Диагноз: РПЖ.

Доступно в Беларуси

Анализаторы Access 2 и серия анализаторов DxI производства Beckman Coulter, на которых выполняется PHI, установлены во всех областных и Минском городском онкодиспансерах, РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова. В нашей стране имеется успешный опыт использования PHI. Кстати, недавние исследования показали, что на его определение не влияет прием ингибиторов 5-альфа-редуктазы, которые применяются при лечении заболеваний предстательной железы, поэтому перед анализом нет необходимости отменять прием препарата. 
PHI — наиболее специфичный расчетный индекс диагностики РПЖ среди существующих неинвазивных лабораторных тестов.

Определение PHI включено в следующие клинические рекомендации:

1. Урология. Российские клинические рекомендации. Под ред. Ю. Г. Аляева, П. В. Глыбочко, Д. Ю. Пушкаря, 2017.
2. Методические рекомендации № 19 Департамента здравоохранения г. Москвы по ранней диагностике рака предстательной железы, 2015.
3. Рекомендации Американской общенациональной онкологической сети (NCCN).
4. Рекомендации Европейской ассоциации урологов.
5. Мельбурнский консенсус мировых экспертов по раннему выявлению рака простаты.