Вирус науки

07 апреля 2020


Нил Браунинг, системный администратор «Майкрософт», отец трех дочерей, на эксперименте в создании вакцины. Фото Аssociated Press.
Нил Браунинг, системный администратор «Майкрософт», отец трех дочерей, на эксперименте в создании вакцины. Фото Аssociated Press.
Когда появится вакцина против коронавируса? Этого события, без преувеличения, ожидает весь мир… Геном нового вируса уже расшифрован. Теперь ученым предстоит разобрать его на «запчасти», чтобы получить необходимые элементы, из которых будет создаваться препарат. Следующий обязательный этап — испытания на животных. Необходимо с абсолютной достоверностью убедиться, что живым организмам созданная вакцина не принесет вреда, и доподлинно установить, запускается ли выработка антител. Лишь после этого наступает этап испытания на людях. Он, естественно, самый долгий. Занимает годы, порой десятилетия. Но сегодня человечество оказалось перед лицом пандемии. Время — минус человеческие жизни. А значит, нужно ускоряться…


Сход лавины?

Глава Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США Стивен Хан утверждает, что тестирование вакцины от коронавируса в США займет до 12 месяцев. Эксперт ВОЗ Мария ван Керхоув официально заявила, что как минимум 20 вакцин находятся в разработке, начались первые клинические испытания двух из них. 

Работы по созданию вакцины идут параллельно с работами по созданию лекарств. Причем лекарство может стать доступным гораздо быстрее, чем вакцина. Китай, например, объявил, что официально регистрирует противовирусный препарат для лечения CoViD-19 фавипиравир. А 20 марта Nature Biotechnology опубликовал полный список самых перспективных лекарств и вакцин против коронавируса, находящихся в разработке, — т. н. pipeline (см. табл.).

Всего 42 дня — от первого описания генома нового коронавируса SARS-CoV-2 (это произошло 10 февраля) до производства первой партии —  понадобилось фармацевтической компании Moderna Therapeutics, запустившей первую фазу клинических испытаний своей вакцины. Вакцина мРНК-1273 кодирует префузионно-стабилизированную форму спайкового S-белка SARS-CoV-2 (именно он дает вирусу характерную «корону» и делает его суперэффективным для связывания с клетками-хозяевами). Если компании удастся договориться о тестировании в более широком масштабе, то вакцина сможет поступать в клиники уже в 2021 году. Конечно, это слишком поздно для нынешней пандемии. Следует также отметить, что еще ни одна мРНК-вакцина никогда не была одобрена. А значит, создателям мРНК-1273 придется пройти непростой путь, прежде чем их детище станет доступным для массовой иммунизации.

Утвержденные ранее для иных терапевтических целей молекулы используются «не по назначению» в качестве дополнительной терапии для тяжелобольных пациентов. Исследуются несколько других экспериментальных препаратов (например, ремдесивир). Переработанные моноклональные антитела,  создаваемые против предыдущих коронавирусов, таких как вирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS), обещают пассивный иммунитет до появления вакцин. Ждут своей очереди внести определенный вклад небольшие интерферирующие РНК, вирусоподобные частицы, вакцины из наночастиц и ДНК-вакцины. 

Для производителей лекарств и вакцин сегодня, пожалуй, самая большая проблема — какую терапевтическую или вакцинную платформу использовать. Все больше ученых склоняются к той точке зрения, что, судя по всему, испытанные программы разработки малых молекул и моноклональных антител обеспечат самый быстрый путь к первой линии лечения. Невероятные перспективы перезагрузки, своего рода переоснащения  таких программ обнаружения открывают возможности искусственного интеллекта. Ведь обычные пути клинического развития слишком длинны и обременительны, чтобы противостоять нынешней угрозе для общественного здравоохранения.

Упущенные возможности?

Повторное появление вспышки коронавируса было предсказуемым. «Были SARS, MERS, теперь у нас есть CoViD-19. Но мы и сейчас не знаем, что нам нужно делать с точки зрения иммунного ответа, чтобы защититься от любого из них, — говорит Сара Гилберт, руководитель программы вакцинопрофилактики и новых патогенов Интитута Дженнера в Оксфорде. — Если сумеем найти решение, как противостоять  SARS-CoV-2, это поможет и с вакциной от MERS, и в разработке вакцин от других коронавирусов. Конкретные антигены буду различаться, но понятным стал бы сам механизм защиты». 

Профессор Гилберт руководит группой ученых, работающих в лаборатории службы общественного здравоохранения Англии (Портон-Даун) над созданием первой в стране вакцины от коронавируса. Испытания пока ведутся на животных, но в случае успеха исследователи рассчитывают уже в апреле начать проверку безопасности на людях. Оксфордская группа сочла возможным ускорить процесс, так как аналогичные вакцины от других заболеваний показали себя безопасными. 


Дженнифер Халлер, менеджер в технологической компании, мать двоих детей из Сиэтла, решилась на эксперимент, чтобы помочь ученым создать вакцину. Фото Аssociated Press.

Сара Гилберт подчеркивает, что, когда эпидемия атипичной пневмонии закончилась, все работы по вакцинации против этого заболевания внезапно прекратились. Также были упущены возможности регистрации иммунологических профилей тех, кто пережил тяжелые инфекции, даже тех, кто не выжил. «А ведь как полезно было бы узнать, как вакцины из родственных организмов могут обеспечивать защиту. Если бы у нас была вакцина против SARS, мы, безусловно, могли бы попробовать ее против CoViD-19», — сожалеет профессор. Корень зла, по ее мнению, в отсутствии согласованных последовательных усилий со стороны финансирующих учреждений по борьбе с угрозой пандемии. 

Именно Институт Дженнера создавал экспериментальную вакцину от MERS, которая гарантировала бы сильный иммунитет после однократной инъекции. Сегодня разработчики надеются, что правила лицензирования будут смягчены, как это было сделано для вакцин от лихорадки Эбола. «Мы понимаем, что вакцина нужна как можно скорее, в идеале к июню-июлю, когда мы ожидаем большой пик смертности, — говорит директор института профессор Эдриан Хилл. — Мы будем следовать всем требованиям безопасности испытаний, но как только у нас появится действующая вакцина, ожидаем, что будет возможен ускоренный путь ее применения». 

Вакцина, известная как ChAdOx1, вводится в организм путем внутримышечной инъекции и представляет собой безвредный, нереплицирующийся вирус, доставляющий в клетки фрагмент генетического материала коронавируса SARS-CoV-2, ответственный за синтез гликопротеина, который образует «шипы» на оболочке коронавируса. В результате в организме начинают вырабатываться антитела, нацеленные на данный гликопротеин, которые защитят организм в случае проникновения в него коронавируса, пишет The Guardian.

Любопытный факт

Человеческий геном содержит генетические последовательности вирусов, включая те, что вызывают опасные заболевания.  Множество вирусов (согласно исследованиям, 5–8 % нашей ДНК) «наследили» в геноме человека за миллионы лет эволюции. Часть этой вирусной ДНК является результатом давних инфекций, которые поражали наших предков. Обнаружены и остаточные последовательности РНК-вирусов, которые, как известно, не внедряют свой генетический материал в ДНК хозяина и, более того, даже не входят в ядра клеток для репликации. Тем не менее они дают своим носителям эволюционные преимущества — например, возможность обеспечивать устойчивость против новых вирусов того же семейства.

Биотехнологические препараты и вакцины в разработке (pipeline)

Вакцины

мРНК-вакцина, кодирующая S-белок SARS-CoV-2, инкапсулированный в поликомпонентную липидную оболочку. 
<Стадия> Идут клинические испытания первой фазы. 
<Разработчик> Moderna Therapeutics (США).  
Однодозная интраназальная вакцина на основе дефектного аденовирусного вектора, содержащего S-белок SARS-CoV-2. 
<Стадия> Разработка и синтез завершены, переходят к испытаниям на животных. 
<Разработчик> Altimmune (США).
Вакцина на основе самотранскрибирующейся и реплицирующейся РНК, экспрессирующая нераскрытые эпитопы. Доставляется с помощью наночастиц. 
<Стадия> Разработка. 
<Разработчик> Arcturus (США).
мРНК-вакцина, экспрессирующая кодон-оптимизированные нераскрытые белки  SARS-CoV-2, заключенные в ионизируемые катионные поликомпонентные липидные наночастицы размером 80 нм. 
<Стадия> Кинические испытания начнутся в апреле. 
<Разработчик> BioNTech (Германия).
Тримерная субъединичная вакцина на основе рекомбинатного S-белка SARS-CoV-2.
<Стадия> Доклиническая.
<Разработчик> Clover Biopharmaceuticals (Китай).
Смоделированная на компьютере и перекодированная живая аттенуированная  SARS-CoV-2-вакцина. 
<Стадия> Несколько кодон-деоптимизаций SARS-CoV-2. Модель вакцины выполнена на основе множественных геномных последовательностей.
<Разработчик> Codagenix (США).
Протамин-дополненная вакцина на основе мРНК, экспрессирующая нераскрытые белки SARS-CoV-2. 
<Стадия> Первая фаза (клиническая) начнется в июне-июле. 
<Разработчик> CurVac (Германия).
Нераскрытый синтетический полипептид на основе SARS-CoV-2, конъюгированный с N-конца с С-концом ключевого остатка инвариантной цепи, ассоциированной с главным комплексом гистосовместимости 2-го класса. 
<Стадия> Клинические испытания начнутся в июне. 
<Разработчик> Generex Biotechnology (Канада).
Вакцина на основе модифицированной осповакциноподобной (Анкара) вирусоподобной частицы на основе штамма «Ухань» SARS-CoV-2. 
<Стадия> Доклинические испытания. 
<Разработчик> GeoVax (США).
Белок теплового шока gp96, заключенный в комплекс с нераскрытым пептидом SARS-CoV-2. 
<Стадия> Заявлена 3 марта.
<Разработчик> Heat Biologics (США).
Платформенный агробактериум-трансформированный табак, вырабатываюший вирусоподобные частицы 
с нераскрытыми пептидами SARS-CoV-2 в комбинации с лихеназным иммуностимулирующим адъювантом. 
<Стадия> Заявлена в феврале. 
<Разработчик> iBio (США).
Электропорированная ДНК-вакцина INO-4800, кодирующая S-белок SARS-CoV-2. 
<Стадия> Испытания начнутся в апреле в США. Затем в Китае и Южной Корее. В наличии 3 000 доз. 
<Разработчик> Inovio Pharmaceuticals (США).
Однодозовая интраназальная рекомбинатная аденовирусная вакцина, инкорпорирующая нераскрытый белок SARS-CoV-2 с использованием клеточной линии сетчатки. 
<Стадия>  Доклинические испытания. 
<Разработчик> Janssen (Johnson&Johnson).
Электропорированная линейная ДНК-вакцина. 
<Стадия> Доклиническое тестирование в мае-июне. 
<Разработчик> LineaRx (США).
Вакцина на основе выращенных в табаке вирусоподобных частиц, содержащих нераскрытый рекомбинантный белок SARS-CoV-2. 
<Стадия>  Начало клинических испытаний летом. 
<Разработчик> Medicago (Канада).
Вакцина на основе наночастиц, представляющая S-белок SARS-CoV-2 с сапониновым адъювантом. 
<Стадия> Доклинические испытания. 
<Разработчик> NovaVax (США, Швеция).
Рекомбинантная вакцина на основе нераскрытого белка SARS-CoV-2, экспресируемая бакуловирусной системой. 
<Стадия> Предстоит доклинический этап. Клинический весной 2021 года. 
<Разработчик> Sanofi (Франция).
Живая аттенуированная модифицированная вакцина лошадиной оспы, экспрессируюшая нераскрытый белок SARS-CoV-2. 
<Стадия> Доклиническая. 
<Разработчик> Tonix Pharmaceuticals (США).
Рекомбинантная субъединичная вакцина на основе S-белка SARS-CoV-2, стабилизированная в конформации предслияния полипептидным остатком. 
<Стадия> Доклинические испытания начались в середине марта. 
<Разработчик> University of Queensland (Австралия).
Пероральная вакцина на основе рекомбинантного аденовирусного вектора 5-го типа, содержащего нераскрытый рекомбинантный белок SARS-CoV-2, нацеленная на мукозальный иммунный ответ. 
<Стадия> Доклинические испытания начались в марте.
<Разработчик>  Vaxart (США).
Сигнальный пептидный домен человека в комплексе с нераскрытым белком SARS-CoV-2. 
<Стадия> Кандидат выявлен in silico. 
<Разработчик> Vaxil Biotherapeutics (Израиль).
Электропорированная ДНК-вакцина и живая аттенуированная рекомбинантная коревая вакцина-вектор с нераскрытым белком SARS-CoV-2.
<Стадия> Нет данных.
<Разработчик> Zudis Cadila (Индия).

Лекарственные средства 

Препараты для РНК-интерференции

Аэрозольная доставка малой интерферирующей РНК (миРНК), оптимизированной для захвата легкими. 
<Стадия> Доклиническая. 
<Разработчик> Alnylam Pharmaceuticals (США). 
Респираторно-специфичная миРНК, доставляемая с помощью ручного небулайзера. 
<Стадия> Доклиническая. 
<Разработчик> Sirnaomics (США).

Рекомбинантные белки

Рекомбинантный АПФ-2 (ангиотензинпревращающий фермент), связывается с вирусом в крови и блокирует его попадание в клетку. 
<Стадия> Клинические испытания (24 пациента в Китае).
<Разработчик> Apeiron Biologics (Австрия).

Моноклональные антитела (МАТ)

Полностью человеческие  IgG1-MAT, нацеленные на фактор комплемента 5a. 
<Стадия> Первая фаза клинических испытаний в Китае началась в феврале. 
<Разработчик> Beijing Defengrei Biotechnology (Гонконг) и InflaRx (Германия).
Силтуксимаб — полностью человеческие  IgG1(каппа)-MAT к интерлейкину-6. 
<Стадия> Наблюдательное исследование у пациентов с респираторным синдромом. 
<Разработчик> EUSA Pharma (Великобритания).
Полностью человеческие IgG1-MAT, нацеленные на SARS-CoV-2, разработаные из поликлональных антител, которые были выделены из сыворотки выздоровевших. У одного пациента с CoViD-19 найдено 500 разных уникальных антител (идиотипов). 
<Стадия> Производство. 
<Разработчик> AbCellera Biologics (Канада) совместно с Eli Lilly (США); Vir Biotechnology (США).
Полностью человеческие IgG1-MAT, нацеленные длинные шиповидные (S) белки SARS-CoV и SARS-CoV-2; переформатированные химерные МАТ. 
<Стадия> Доклинические испытания. 
<Разработчик> Harbour Biomed Shanghai (Китай).
Полностью человеческие IgG1-MAT, нацеленные на несколько нераскрытых эпитопов (политоп) на SARS-CoV-2; иммунизация реактивных В-клеток с фаговым дисплеем для обнаружения нейтрализующих антител с последующим переформатированием в человеческие IgG. 
<Стадия> Вычислительный дизайн для оптимизации. 
<Разработчик> ImmunoPrecise Antibodies (Канада).

Другие

S-белок SARS-CoV-2, химически прикрепленный к вирулицидному наномицеллярному гибкому полимеру и полиэтиленгликолю.  
<Стадия> Испытания на культуре клеток. 
<Разработчик> NanoViricides (США).
Аплидин (природное вещество из морского оболочника Aplidium albicans), нацелен на фактор элонгации 1А. 
<Стадия> Запрос на клинические испытания. 
<Разработчик> Pharmamar (Испания).


В марте начались клинические испытания вакцины против нового коронавируса в Китае, пишет газета «21 Шицзи Цзинцзи Баодао». Разработчик — компания Cansino Biologics совместно с Институтом биотехнологий Академии военно-медицинских наук КНР. В испытаниях принимает участие 108 добровольцев, их разделили на три группы по 36 человек. Первой группе будут вводить низкую дозу вакцины, второй — среднюю, третьей — высокую. После введения вакцины участники будут 14 дней находиться в карантине под постоянным медицинским наблюдением. После завершения карантина их будут регулярно обследовать на предмет побочных эффектов, а также отслеживать, образуются ли в организме специфические антитела против S-белка нового типа коронавируса. Завершить испытание планируется в декабре. 

Сорок пять американцев добровольно вызвались протестировать на себе вакцину от коронавируса в штате Вашингтон, США. Каждый участник получит две инъекции с интервалом около месяца в разных дозах. Когда ученые убедятся, что вакцина безвредна, запустится второй этап с куда большим количеством участников с целью доказать эффективность препарата.

Британская The Wall Street Journal сообщила о начале испытательной программы, которую проводит исследовательская  группа hVIVO в Лондоне. Более 20 тысяч волонтеров согласились  ввести экспериментальную вакцину от коронавируса.

Оксана Григорьева, Минск