Анкета

Химиопрофилактика рака: может ли пища стать лекарством? (продолжение)

12 февраля 2018


Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
(Продолжение. Начало в "МВ" № 1 от 4 января, № 2 от 11 января, № 3 от 18 января, № 4 от 25 января 2018 г., №5 от 5 февраля 2018 г.)

Александр Бизунков,
ассистент кафедры
оториноларингологии ВГМУ,
кандидат мед. наук


Кишечная микрофлора и канцерогенез

Общее количество микробов, которые проживают на человеке и внутри него, на порядок превышает число клеток человеческого тела. Примерно 78 % всей микрофлоры сосредоточено в кишечнике и глотке. В здоровом кишечнике до 1 000 различных видов микроорганизмов. Именно такое биоразнообразие кишечной флоры надо иметь, чтобы обеспечить иммунокомпетентным клеткам полноценное созревание и обучение для их последующей эффективной работы на слизистых оболочках различных органов и во внутренней среде. 

То, что микробиом оказывает существенное влияние на все функции человеческого организма, начиная от иммунитета и заканчивая поведенческими реакциями, сегодня считается бесспорным. Интересные данные получили шведские ученые (Sommer F. и соавт., 2015). Они исследовали бурых медведей, которые, как известно, летом увеличивают запас жира более чем в два раза и не приобретают при этом никаких метаболических нарушений, а в период зимней спячки расходуют его для получения энергии. Медвежий метаболизм на этих двух временных отрезках принципиально различен, о чем свидетельствует установленная авторами несхожесть многих биохимических параметров.

В чем суть эксперимента? Кишечную микробиоту, полученную от медведей летом и зимой, трансплантировали в кишечник гнотобионтам. Мыши, получившие «летнюю» микрофлору, начинали безудержно жиреть, а те, которым досталась «зимняя», показывали такие же изменения метаболизма, как и медведи, находящиеся в спячке. Оказалось, что с помощью переноса кишечной микрофлоры можно транспортировать в другой организм различные метаболические состояния. 

Немало исследователей придерживается мнения, что кишечный микробиом оказывает весьма серьезное влияние на чувствительность к канцерогенезу в плане инициации опухолевого роста и его прогрессирования (Konturek P. и соавт., 2015). Еще в 1975 году доктор Бандару Редди из Нью-Йорка установил, что если у обычных крыс можно химическим путем вызвать колоректальный рак почти в 100 % случаев, то у крыс, лишенных кишечной микрофлоры, только в 20 % случаев.  Каким именно образом осуществляется это влияние, неизвестно до сих пор. Но установлено, что некоторые белки клеточной стенки Streptococcus bovis обладают способностью формировать крипты в толстой кишке, после чего начинается усиленная пролиферация эпителиальных клеток, легко выходящая из-под контроля. 

Одним из наиболее актуальных путей, связывающих изменения в составе и активности кишечной микрофлоры и канцерогенез, считают синтез интерлейкина-17 (Song X. и соавт., 2014–2016) эпителиальными клетками кишечника и лимфоцитами Th-17, инфильтрирующими слизистую оболочку кишки. Как только кишечный микробный пейзаж теряет свое естественное разнообразие (ненужных микробов всегда становится больше, чем нужных), синтез данного интерлейкина резко возрастает, что угнетает апоптоз кишечных эпителиоцитов и стимулирует канцерогенез. Если бы можно было полностью уничтожить кишечную микрофлору, то этот путь канцерогенеза выключился бы. Другой способ — выключить интерлейкин-17 при помощи соответствующих моноклональных антител. В 2015 году FDA одобрило специальное лекарственное средство, блокирующее данный интерлейкин: секукинумаб, производимый компанией Novartis. Препарат уже используется для лечения тяжелых форм псориаза и псориатического артрита. Т. е. теоретически влияние кишечной микрофлоры на канцерогенез в толстой кишке можно исключить, необходимый инструментарий для этого создан и, очевидно, будет совершенствоваться.

От практики все это пока далеко, поэтому реальным остается лишь один путь — забота о кишечной микрофлоре, общая масса которой у взрослого здорового человека достигает 3 кг. Любое нарушение кишечного микробного разнообразия однозначно испортит баланс между нужными и ненужными микробами. Согласно данным Российской академии медицинских наук, до 90 % населения страдает теми или иными нарушениями в составе кишечной микрофлоры.

Прожорливый микробиом

В апреле 2012 года журнал New Scientist опубликовал сенсационную информацию: оказывается, в кишечнике плода живет микрофлора, хотя ранее считалось, что кишечник плода стерилен. Были и совсем уж странные сообщения: доктор Пилар Францино из Испании обнаружила, что у беременных с высшим образованием в кишечнике плода преобладают лактобактерии, а при отсутствии высшего образования — кишечная палочка. По мнению автора, это является доказательством того, что образ жизни беременной самым радикальным образом влияет на состояние плода. Есть два соображения по поводу того, каким образом микробы проникают в плод. Одни считают, из плаценты, которая, как оказалось, имеет свой собственный микробиом, чем-то схожий с микробиомом полости рта, другие полагают, что из кишечника матери по кровотоку. Еще в 1969 году в июньском номере журнала Nature была статья о том, что микроорганизмы присутствуют в крови здорового человека и эритроциты способны их активно захватывать. С тех пор эта идея несколько раз подтверждалась с помощью современных методов исследования.  

Что значит заботиться о кишечной микрофлоре? В первую очередь, ее надо хорошо кормить. Для этого годятся только неперевариваемые компоненты пищи. Не зря в Европе создана и уже многие годы работает специальная комиссия по изучению таких компонентов и разработке  удобных в применении их лекарственных форм.

Грудное молоко и современные питательные смеси содержат достаточное количество компонентов, предназначенных для питания кишечной микрофлоры, но как только ребенок переходит на общий стол, так, по мнению педиатров, начинаются сложности. Недостаток внимания к кишечным микробам быстро превращается в проблемы со здоровьем, которые переходят во взрослую жизнь. При дефиците пищи для микрофлоры интенсивность размножения полезных микроорганизмов падает, так как в конкурентной борьбе за ресурсы они безнадежно проигрывают, и их место занимают условно патогенные. Частое употребление антибактериальных средств способствует уничтожению биоразнообразия кишечной флоры и усугубляет последствия неправильного питания. Развитие аномального микробного пейзажа приводит к пробелам в «обучении» иммунокомпетентных клеток, что в конечном итоге увеличивает риск незавершенного воспалительного процесса, в первую очередь в дыхательных путях. В таких условиях даже обычная ОРВИ далеко не всегда заканчивается выздоровлением и имеет высокие шансы превратиться в хроническую патологию. Если организм с нарушенным кишечным микробиомом не в состоянии справиться даже с обычной простудой, что говорить о поддержании стабильной пролиферации эпителиальных клеток на его огромной внешней и внутренней поверхности?

Пищевые волокна… как по маслу 

Коллектив исследователей из США задался целью выяснить, как все-таки влияет питание на риск колоректального рака, и установил: связь между диетой и ее профилактическим результатом не всегда так проста, как ожидается. Вывод о том, что большее потребление пищевых волокон способствует предупреждению рака толстой кишки, уже вошел в учебники. Однако оказалось, что диета, богатая волокнами, проявляет профилактический эффект только в том случае, если в ткани опухоли выявляется Fusobacterium nucleatum (Mehta R. и соавт., 2017), а при его отсутствии практически никакая диета на риск рака влияния не оказывает. Данный микроорганизм является элементом микробиома полости рта и участвует в генезе болезней периодонта. Кроме того, его обнаруживали при абсцессах мозга, гнойном перикардите, тромбофлебите и воспаленном аппендиксе. Эксперты полагают, что его нельзя считать элементом здоровой кишечной микрофлоры (Qin J. и соавт., 2010). Недавно он был выявлен в составе микробиома плаценты, которая ранее считалась стерильной. Отдельные авторы предлагают считать этот микроорганизм ответственным за рак толстой кишки, как хеликобактер считают причиной рака желудка. Что делает Fusobacterium nucleatum в опухолевой ткани, не совсем ясно. Непонятны и причинно-следственные связи: то ли опухоль появилась по вине бактерии, то ли бактерия поселилась в опухолевой ткани.

Какова бы ни была роль Fusobacterium nucleatum в генезе рака толстой кишки, пищевые волокна обладают целым рядом положительных эффектов. Подвергаясь бактериальной ферментации, они являются источником короткоцепочечных жирных кислот (уксусная, пропионовая, масляная). Наибольший интерес для толстого кишечника представляет масляная кислота, так как она остается в просвете кишки (первые две уходят в печень через портальный кровоток дальше в системный). Масляная кислота способна весьма существенно ограничить вредоносный эффект на кишечный эпителий жареного мяса — результат действия на колоноциты нитрозосоединений и гемического железа (Le Leu R. и соавт., 2016). В настоящее время ВОЗ рекомендует потреблять 20 г пищевых волокон на каждую 1 000 килокалорий.

Среднее количество пищевых волокон (1,0–1,9 г/100 г продукта)  в  моркови, сладком перце, петрушке (корень и зелень), редьке, репе, тыкве, дыне, черносливе, фасоли, перловой, гречневой крупах и овсяных хлопьях. К продуктам, имеющим высокое содержание пищевых волокон (2,0–3,0 г/100 г продукта), относят чеснок, клюкву, красную и черную смородину, ежевику, хлеб из муки с добавлением отрубей. Повышенное количество пищевых волокон (более 3 г/100 г продукта) содержат  пшеничные отруби, курага, изюм, сушеные яблоки, укроп, клубника, малина, овсяная крупа и сушеные  плоды шиповника.

В течение последних ста лет содержание пищевых волокон в рационе человека прогрессивно снижалось. Параллельно отмечалось увеличение числа хронических больных. В настоящее время среднестатистический европеец, по оценкам экспертов, потребляет ежедневно не более 11–13 г пищевых волокон. Урбанизация сопровождается увеличением в питании доли белков, крахмала, насыщенных жиров, рафинированных продуктов, понижением потребления растительной грубоволокнистой клетчатки.  Интенсификация и использование современных технологий в сельскохозяйственном производстве приводит к сокращению в продуктах питания «балластных» веществ, а именно они необходимы для устойчивого развития кишечной микрофлоры. Со временем, когда люди полнее осознают роль питания в поддержании здоровья, новые сельскохозяйственные технологии будут ориентированы не только на рост урожайности и привлекательный внешний вид, но и на оптимальное содержание компонентов для питания кишечной микрофлоры. Пищевые волокна кроме прочего повышают осмотическое давление кишечного содержимого, что ограничивает всасывание в кровь различных побочных продуктов переваривания пищи, многие из которых обладают канцерогенным эффектом.

Еще один источник масляной кислоты — неперевариваемые пищеварительными ферментами ЖКТ (резистентные) крахмалы. По мнению американских нутрициологов, для поддержания здоровья надо потреблять ежедневно 6 г резистентных крахмалов. Существует несколько их типов. Первый содержится в цельных зернах или хлебе грубого помола, а также бобовых культурах, где крахмал упакован в прочную твердую белковую оболочку. Благодаря ей пищеварительные ферменты неспособны добраться до крахмала: пока оболочка переваривается, пищевой комок попадает в толстый кишечник. Следует отметить, что чем больше обработаны бобовые, тем меньше в них резистентного крахмала. В консервированных горохе и фасоли его практически нет. Второй тип резистентного крахмала содержится в сыром картофеле и незрелых бананах, он вообще не может быть переварен ферментами ЖКТ. При термической обработке картофеля количество резистентного крахмала  значительно уменьшается, падает его содержание и при длительном хранении клубней. Третий тип представляет крахмал, полученный в результате ретроградации, т. е. быстрого охлаждения после варки. Есть только что сваренную горячую или остывшую картошку далеко не одно и то же, особенно если охлаждение произошло быстро. Четвертый тип — химически модифицированные крахмалы, которые получаются в результате обработки крахмала различными кислотами и щелочами. Пятый тип — липидно-крахмальные комплексы. Оказалось, что если поместить в полость спирали молекулы крахмала жирную кислоту, он становится неперевариваемым.

«Гурманы» выбирают фруктозоолигосахарид

Неперевариваемые компоненты пищи помогают решить одну из наиболее злободневных проблем пищеварения: попадание нерасщепленных белков в толстый кишечник, где микрофлора обеспечивает их гниение. В результате колоноциты испытывают мощнейшее повреждение ДНК, но риск повреждения снижается, если в пристеночном слое много масляной кислоты. Эту кислоту связывают с недавно выявленным и, как оказалось, широко распространенным рецептором GPR109a. Он представлен не только в кишечнике, но и в других тканях: иммунных клетках, эндотелии, адипоцитах, гепатоцитах, нейроцитах и даже сетчатке глаза. Активация рецепторов, где бы они ни находились, масляной и другими короткоцепочечными жирными кислотами приводит к ограничению синтеза провоспалительных цитокинов и других факторов, индуцирующих воспаление и иные негативные процессы, разрушающие клетки и ткани. Поскольку короткоцепочечные жирные кислоты способны проникать в системный кровоток, их эффекты могут проявляться далеко за пределами кишечника как через GPR109a, так и через другие рецепторы.

GPR109a привлекает внимание создателей лекарственных средств. В июле 2017 года закончилась первая фаза клинических испытаний препарата GSK256073, производимого компанией Glaxo, который является агонистом указанного рецептора и предложен в качестве сахароснижающего средства у пациентов с СД второго типа. О результатах пока не сообщается, но, судя по предварительным данным, авторы остались довольны. Еще один агонист Acifran используется пока только в эксперименте, но показывает гиполипидемический эффект, превосходящий большинство известных препаратов этой группы. Помимо Glaxo, темой интересуются Merсk, Arisaph Parmaceutical и другие.

Кроме пищевых волокон и резистентных крахмалов для кормления микрофлоры кишечника годятся лактулоза, олигосахариды и инулин.
Лактулоза образуется в коровьем молоке, нагретом до температуры, близкой к температуре кипения (топленое молоко). Она не переваривается ферментами  желудочно-кишечного тракта, а служит субстратом, на котором размножаются полезные толстокишечные бактерии (бифидо- и лактобактерии).

Олигосахариды составляют важную фракцию грудного молока и предназначены для формирования нормальной кишечной микрофлоры у ребенка. Примечательно, что в коровьем молоке они полностью отсутствуют, но есть в козьем. Именно этим обстоятельством объясняется иммуностимулирующий эффект козьего молока. Понимая значимость олигосахаридов, фармацевтические компании начали производить их искусственно. Получают их прямой экстракцией из естественных полисахаридов растительного сырья или гидролизом растительных полисахаридов либо путем ферментного синтеза. Большую популярность приобрели препараты, содержащие фруктозоолигосахарид. Это смесь три-, тетра- и пентасахаридов глюкозы и фруктозы. Наибольшее количество фруктозоолигосахарида содержит голубая агава, из которой производят текилу. Промышленное производство фруктозоолигосахарида путем ферментной переработки обычного сахара наладила японская фирма Meiji Seika. Кстати, Япония является основным потребителем этого продукта. Ежегодное увеличение объема продаж составляет примерно 30 %. Фруктозоолигосахарид утилизируется большинством известных штаммов бифидобактерий, бактероидов, некоторыми штаммами лактобацилл. Распространение и пропаганда употребления фруктозоолигосахарида в Японии является частью национальных программ в области здорового питания, что, по мнению специалистов, вносит положительный  вклад в обеспечение высокой средней продолжительности жизни.

Инулин в больших количествах присутствует в артишоках, корнях одуванчика, цикория, девясила, в клубнях топинамбура. Вещество является одним из лучших стимуляторов роста бифидобактерий и лактобактерий кишечника. Эксперты полагают, что ежедневное потребление от 9 до 30 г инулина или подобных ему веществ (фруктанов) полностью удовлетворяет потребности в питании кишечной микрофлоры. Инулин в виде муки из клубней топинамбура входит в состав ряда импортных пребиотиков 
и биологически активных добавок.



Комментировать


comments powered by HyperComments