Подписка 2019

Затянутый узел

24 октября 2018


Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Миома матки — одно из самых распространенных гинекологических заболеваний у женщин позднего репродуктивного возраста и периода пременопаузы. В последние годы возросла частота заболеваемости среди молодых женщин. Доля миомы матки в структуре общей гинекологической заболеваемости — 15 %.

Зависимость от гормонов.  По наследству 
 
Причины возникновения и развития миомы не определены, поэтому этиотропного лечения не существует. В процессе участвует множество факторов, свой вклад вносит генетический компонент. Эта доброкачественная моноклональная опухоль, связанная с генетическим повреждением клеток миометрия,  возникает в результате аберрантной пролиферации миоцитов матки (патологической регенерации).  Травматизация миометрия в родах, при абортах, воспалительных заболеваниях половых органов создает преморбидный фон.

Развитие и рост миомы матки ассоциируют с половыми гормонами. Как эстроген, так и прогестерон вносят решающий вклад в биологию миомы, а индивидуальная для каждой пациентки стероидная модуляция определяет многоликость клинической картины заболевания. Если ранее эстрогенам отводили ключевую роль в патогенезе миомы, то сегодня накоплена доказательная база о комплементарном действии эстрогена и прогестерона в возникновении новообразования. Факторы роста совместно с гормонами составляют молекулярную основу патогенеза — через действие факторов роста происходит гормональная стимуляция роста миоматозных узлов. Ведущая роль  половых гормонов доказана — они изменяют синтез цитокинов, хемокинов, тканевых факторов роста и рецепторов к ним. 

То, что прогестерон участвует в стимуляции пролиферации утеромиоцитов, подтверждают следующие факты: уровень рецепторов прогестерона в фиброиде выше по сравнению с окружающим миометрием, активация митозов происходит в лютеиновой фазе менструального цикла, когда уровень прогестерона максимален, увеличивается пролиферация клеток миомы у пациенток, получающих терапию гестагенами, и, наконец, рост миом во время беременности.

Было проведено исследование по определению рецепторов к прогестерону и эстрадиол у в миоматозном узле, которое показало, что их количество на периферии узла стабильно, тогда как ближе к середине увеличивается экспрессия генов пролиферации — рецепторов эстрадиола альфа и рецепторов прогестерона типа В.

Взаимодействие эстрогена и прогестерона в миометрии происходит следующим образом: утеромиоцит содержит мембранные и ядерные рецепторы к половым стероидам. Мембранные рецепторы еще изучаются, ядерные относятся к лиганд-активируемым транскрипционным факторам. Это значит, что эстрадиол и прогестерон контролируют экспрессию генов, зависимых от их активности (снижают или увеличивают), иными словами, в промоутере этих генов существует участок связывания для комплекса «рецептор — гормон».

Источник развития миомы — генетически измененная клетка (большинство авторов считает, что стволовая), регулирующаяся паракринно. Эстрадиол и прогестерон повышают секрецию цитокинов и хемокинов, которые стимулируют рост стволовой клетки. Мутировавшая клетка начинает активно делиться.  Половые стероиды усиливают пролиферацию измененной клетки. 

В здоровой ткани миометрия эстрадиол и прогестерон взаимоограничивают эффекты друг друга, препятствуя патологическим пролиферативным процессам (например, эстрадиол увеличивает количество рецепторов к прогестерону, а прогестерон снижает количество рецепторов к эстрадиолу и активирует фермент деградации эстрадиола). Под действием эпигенетических (ксенобиотики, эстрогеноподобные токсины, хронический стресс, метаболический синдром) и генетических факторов (наследственность, мутации), этот баланс нарушается и развивается миома матки. Если преобладают прогестероновые пути проведения пролиферативного сигнала в ткани — развивается прогестерон-зависимая миома, если эстрогеновые пути — эстроген-зависимая.

В игру включаются селективные модуляторы

Селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМРП) представляют собой производные 11-бета-арил-стероидов: мифепристон (гинестрил), азоприснил, улипристал (эсмия). Селективные модуляторы — это вещества, которые в зависимости от клеточного контекста (содержание коактиваторов или корепрессоров в клетках матки или молочной железы, например) и гормонального фона могут оказывать разное действие. Так,  селективные модуляторы рецепторов прогестерона  оказывают антигестагенное действие в случае повышенной продукции прогестерона (прогестерон-зависимая миома матки) и прогестагенное действие при недостатке прогестерона и избыточной продукции эстрогена (эстроген-зависимая миома). Таким образом, уравновешивается соотношение сигналов эстрогена и прогестерона — плейотропное действие, т. е. препарат практически подстраивается под клиническую ситуацию. Вне зависимости от гормонального контроля опухолевого роста конкретного узла, пролиферация клеток миомы под действием мифепристона останавливается. Таким образом,  нет необходимости диагностировать, какой тип миомы у конкретной пациентки, препарат будет работать в любом случае.

Строение (аминокислотный состав) лиганд-связывающего участка рецептора эстрадиола отличается от такового у рецептора к прогестерону, но имеется большое сходство (консерватизм аминокислотной последовательности) у рецепторов прогестерона с рецепторами  глюкокортикоидов, минералкортикоидов и андрогенов (одно подсемейство ядерных рецепторов). Таким образом, при избытке лиганда, когда он уже связался со всеми рецепторами прогестерона, он начинает связываться с родственными рецепторами, оказывая анти- или прогормональное действие в зависимости от эндокринного контекста. То же самое относится и к мифепристону — помимо антигестагенного действия, он оказывает антиглюкокортикоидное, антиандрогенное и антиминералкортикоидное действие в зависимости от применяемой дозы. В то же время если рассматривать лиганд-связывающие участки рецепторов к эстрадиолу, тиреоидных рецепторов и др., они не имеют сродства с рецепторами прогестерона — последний не способен связываться и не оказывает прямого антиэстрогенного действия (возможен лишь опосредованный антиэстрогенный эффект через снижение количества эстрогеновых рецепторов).

Проведено несколько клинических исследований по эффективности СМРП в лечении миомы матки. Все пациентки получали мифепристон внутрь по 50 мг в сутки в течение трех месяцев. В результате объем матки уменьшился в среднем на 46 %  (к концу первого месяца на 21 %, к концу второго на 32 %, к концу третьего на 46 %), объем миоматозных узлов сократился на 48 %, кровоток в узлах уменьшился на 10,6 %. 

Метаанализ 2013 года ASRM (результат лечения мифепристоном) продемонстрировал уменьшение размеров узлов в среднем  на 44,6 %, матки на 34,4 %, проявления болевого синдрома сократились в 3 раза.

Во всех исследованиях отмечали уменьшение кровопотери и повышение уровня гемоглобина. Курс терапии мифепристоном обеспечивает длительный контроль роста узлов. Изменения сохранялись и в течение следующих трех месяцев после прекращения лечения. По результатам исследования И. Ф. Фаткуллина (КГМУ, 2011), гинестрил в  4 раза снижает риск развития рецидивов миомы матки после органосохраняющих операций, увеличивает время ремиссии, позволяя женщине выиграть время и забеременеть. Анализ 82 пациенток показал, что применение мифепристона в течение трех месяцев позволило предупредить 9 из 10 гистерэктомий — операция понадобилась лишь 12,2 % женщин.
Мифепристон не обладает отрицательным действием на эстроген-зависимые ткани и органы, т. к. уровень эстрадиола в крови соответствует ранней фолликулярной фазе. Гинестрил при патогенетическом лечении миомы матки хорошо переносится (не вызывает эстрогенного дефицита), не повышает уровень суточного кортизола в рекомендуемых дозах. 
 

Терапевтические практики: сравниваем эффект
 
Обобщенные рекомендации по применению мифепристона на основании данных российских и зарубежных исследований:
  • показана безопасность применения мифепристона в течение 12 месяцев;
  • препарат назначается в раннюю фолликулярную фазу на 1–3 день цикла (до созревания доминантного фолликула) — в этом случае наблюдается контрацептивный эффект уже в первый месяц приема;
  • эффективная доза мифепристона — 25–50 мг в сутки внутрь.

Главное преимущество селективных модуляторов — высокая эффективность при отсутствии грозных побочных явлений. В первый месяц приема еще возможна овуляция, но в дальнейшем, помимо лечебного, мифепристон оказывает еще и контрацептивный эффект (при правильном начале приема контрацептивный эффект наблюдается уже с первого месяца).

В мировой медицинской практике мифепристон применяют для лечения предменструального синдрома, эндометриоза, рака молочной железы, дисменореи, миомы матки и в качестве препарата для экстренной контрацепции. 

Области применения других СМРП:
  • телапристон — эндометриоз и миома матки;
  • онапристон — эндометриоз и рак молочной железы;
  • азоприснил — миома матки и эндометриоз;
  • улипристал — миома матки и экстренная контрацепция.
Сравнительная эффективность: мифепристон и улипристал имеют примерно одинаковое сродство к рецепторам прогестерона, поэтому их можно сравнивать по эффективности, побочным эффектам, переносимости. СМПР не оказывают какого-либо негативного влияния на функцию яичников, что является крайне важным для женщин, не реализовавших репродуктивные планы. Однако при низком уровне антимюллерова гормона лучше использовать мифепристон, поскольку он более щадящий по отношению к яичникам.

Уменьшение объема миомы:
  • мифепристон — редукция миоматозных узлов на  26–74 % в течение 3–6 месяцев;
  • азоприснил — редукция на 35 % в течение 12 недель;
  • улипристала ацетат — редукция на 36–42 % в течение 13 недель.

Скорость наступления аменореи:
  • на 4–5-й день после приема мифепристона — в 92 % случаев;
  • на 5–12-й день после начала использования улипристала у 72–74 % пациенток, что обусловливает необходимость использования контрацепции во время лечения.

В настоящее время доказано, что аномальное маточное кровотечение при миоме ассоциировано не с локализацией миомы или деформацией полости матки, а с нарушением дифференцировки стволовых клеток в сосудах эндометрия. Как следствие, имеет место сверхэкспрессия генов антикоагуляционного звена гомеостаза, что ведет к нарушению локальной микроциркуляции и гемостаза.

Восстановление менструальной функции происходит через 28 суток на фоне приема улипристала, через 23 дня — мифепристона.

Мифепристон позволяет реализовать репродуктивные планы: у 56 % женщин после миомэктомии с бесплодием на фоне миомы матки наступила беременность. После отмены мифепристона беременеть рекомендуется спустя срок не менее полгода, однако допустимо и раньше. После резекции узлов миомы беременность следует планировать не ранее чем через год.

СМРП уменьшают размеры миомы посредством активации апоптоза.  Если прогестерон подавляет экспрессию фактора некроза опухоли (ФНО) и тормозит апоптоз в клетках миомы, то антагонист прогестерона (мифепристон) активирует ФНО и стимулирует апопотоз. СМРП вызывают гибель опухолевых клеток с морфологическими признаками апоптоза, но улипристал менее эффективен, чем мифепристон, потому что стимулирует продукцию не только проапоптотических, но и антиапоптотических белков. Мифепристон подавляет гены белков межклеточных контактов и адгезии (антиметастатическое действие), к тому же оказывает облигатное противоопухолевое действие. В этом заключается его отличие от улипристала, который в сочетании с прогестероном и дексаметазоном ограничивает пролиферацию клеток нормального эпителия молочной железы, однако стимулирует рост раковых клеток. И мифепристон, и улипристал, и азоприснил проявляют сродство к глюкокортикоидным рецепторам. Такая антиглюкокортикоидная активность используется в коррекции ряда состояний. Для проявления этой активности доза мифепристона должна быть очень высокой — около 1 000 мг  в сутки.

Показания к применению мифепристона в различных дозах:
  • терапия миомы матки — 50 мг (гинестрил);
  • комбинации с мизопростолом для прерывания маточной беременности —  200–600 мг; 
  • индукция родов при доношенной беременности — 200 мг;
  • экстренная контрацепция — 10 мг (гинепристон);
  • терапия сахарного диабета 2-го типа у больных с синдромом  Иценко — Кушинга — по 300–1 200 мг мифепристона в сутки. В таких же высоких дозах используется он и для лечения прогестерон-зависимой менингиомы.
 
Доказано наукой, опробовано на…
 
Существует большое количество текущих исследований по СМРП, в ближайшем будущем можно будет получить новые данные по рекомендуемым дозам и их использованию в терапии различных заболеваний. Стандартная схема применения мифепристона при миоме матки: 50 мг в сутки в течение трех месяцев, альтернативная схема — 25 мг в сутки в течение полугода. Эффективность и безопасность схем по 50 мг и 25 мг сопоставима. При применении схемы по 25 мг пациентки предъявляют меньше жалоб на побочные эффекты, и эта схема предпочтительна для женщин в пременопаузальном периоде. У женщин позднего репродуктивного периода, планирующих беременность, рекомендуется использование более короткой схемы — 50 мг в течение трех месяцев.  Два интермиттирующих курса гинестрила дают возможность контролировать миому матки минимум в течение года. С учетом сохранения эффекта терапии в течение трех месяцев и отсутствия ограничений по количеству курсов в инструкции препарат назначается на 3 месяца с последующим трехмесячным перерывом и дальнейшим трехмесячным применением. После такой схемы рецидивов не наблюдалось. Повторные курсы рекомендуются лишь тем 25 % пациенток, у которых возобновлялся рост узла после первого курса лечения, и при появлении симптоматики. Повторные курсы столь же эффективны — не развивается толерантность к действию препарата. Более того, разработаны специальные схемы вывода пациенток пременопаузального перехода в менопаузу. Количество курсов не ограничено, но они должны использоваться рационально — только при появлении симптоматики, а не по истечении определенного времени. 

Назначение гинестрила возможно до наступления менопаузы, в постменопаузе препарат не используется. Также мифепристон можно применять женщинам с большими размерами узлов и обильными кровотечениями, если они отказываются от любого рода вмешательств, такое лечение позволяет улучшить их состояние. Следует отметить, что мифепристон переносится пациентками значительно легче, чем улипристал. После терапии мифепристоном  можно использовать комбинированные оральные контрацептивы — они  предотвращают критические изменения уровня гормонов в крови, тем самым препятствуя опухолевому росту.

У 15–20 % пациенток эффект от терапии мифепристоном не наступал, было обнаружено, что у них выше уровень экспрессии глюкокортикоидных рецепторов в мононуклеарах периферической крови. Чувствительность и специфичность этого маркера очень высока, поэтому он может быть использован как предиктор на этапе отбора пациенток для лечения миомы матки с помощью СМПР. 

На фоне лечения мифепристоном возникает обратимое утолщение эндометрия (так называемая железистая дилатация эндометрия). Не стоит путать с гиперплазией эндометрия! Утолщение полностью лекарственно зависимо и проходит после отмены препарата. Ни в одном из исследований по применению мифепристона не было зарегистрировано ни единого случая неоплазий на фоне лечения. Развитие железистой дилатации эндометрия (ЖДЭ) не зависит от эффективности терапии — может развиться как при хорошем эффекте, так и при его отсутствии в отношении размеров миомы. Были исследованы мононуклеары периферической крови (МНФК) у женщин с ЖДЭ. Обнаружено, что экспрессия андрогеновых рецепторов (АР) в МНФК пациенток с миомой матки до лечения имеет отрицательную корреляционную связь с развитием ЖДЭ на фоне терапии и снижение уровня экспрессии гена АР в клетках МНФ менее 0,028 о. е. может свидетельствовать о высокой вероятности развития ЖДЭ у пациенток с миомой матки на фоне терапии мифепристоном.

Выводы
  • Пролиферативные заболевания  в гинекологии имеют сходную клиническую картину и молекулярно-биологические особенности, поэтому при наличии миомы матки  целесообразно исключить гиперплазию эндометрия, опухоли и опухолеподобные образования яичников, эндометриоз и мастопатию,  проверить функцию щитовидной железы, гипофиза, печени и надпочечников.
  • Необходим персонализированный подход  к пациентке при выборе терапии.
  • Основные критерии выбора — планирование беременности и наличие или отсутствие симптоматики.
  • СМПР  уменьшают объем матки и размеры миоматозных узлов, обеспечивают контроль кровотечения и коррекцию анемии.
  • Выбор в пользу мифепристона обусловлен большим опытом применения в разных дозах  и схемах (доказательная база, эффективность, безопасность), доступностью, возможностью персонализированного лечения.

Маргарита Ванюкевич, клинический ординатор кафедры акушерства  и гинекологии ГрГМУ.



Комментировать


comments powered by HyperComments