О случае ведения пациента с мукополисахаридозом 2-го типа (синдромом Хантера) был представлен доклад на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы оказания медицинской помощи пациентам с редкими генетическими заболеваниями», организованной Минздравом Беларуси и РНПЦ «Мать и дитя».
В конференции приняли участие и российские эксперты. В частности, подробностями клинического случая поделилась врач-невролог, кандидат мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории редких наследственных болезней у детей Центра редких болезней Федерального государственного автономного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России Татьяна Подклетнова (Москва).
История болезни
Мукополисахаридозы (МПС) — наследственные заболевания обмена веществ из группы лизосомных болезней накопления.
Данная группа редких наследственных заболеваний вызвана дефицитом лизосомных ферментов, которые необходимы для разрушения гликозаминогликанов (ГАГ). Неразрушенные ГАГ накапливаются в лизосомах, приводя к нарушению функций клеток, тканей и органов. Поскольку ГАГ являются основой соединительной ткани, встречаются во всем организме, по сути, нет такой системы, которая не страдала бы в результате развития МПС.
Наиболее часто встречается мукополисахаридоз 2-го типа (синдром Хантера) — один случай на 70 000–200 000 новорожденных. Фермент, который имеется в дефиците вследствие развития заболевания, называется идуронат-2-сульфатаза.
Течение и прогрессирование болезни у детей при МПС 2-го типа может быть быстрым и медленным. При быстром прогрессировании симптомы заболевания проявляются фактически на первом году жизни; стремительно формируется задержка интеллектуального развития; пациенты, как правило, умирают в течение первых 10 лет.
При медленном прогрессировании характерно позднее проявление симптомов (в возрасте 5–15 лет) и постепенное их нарастание. Интеллектуальный регресс может быть незначительным и проявиться уже во взрослом возрасте дементным синдромом. В некоторых случаях по невыясненным причинам медленное прогрессирование заболевания может смениться быстрым, и тогда велик риск гибели пациента, например, на фоне присоединения интеркуррентной патологии.
Анамнез пациента
Десятилетний мальчик наблюдается в Центре редких болезней уже около 7 лет. Заболевание у него заподозрили в возрасте 1,5 года. Диагноз верифицирован в 2 года 10 месяцев на основании энзимодиагностики и молекулярно-генетического исследования. В возрасте 3 лет 3 месяцев начата ферментозаместительная терапия (ФЗТ).
Ребенок от первой беременности, которая протекала на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности, анемии, пиелонефрита, угрозы прерывания на сроке 7–8 недель. Тем не менее ребенок родился с нормальными показателями веса и роста (3 250 г, 53 см) и оценкой 6/8 баллов по шкале Апгар.
На первом году жизни развивался в соответствии с возрастом: держит голову с 2 месяцев, сидит с 7 месяцев, ходит с 1 года 2 месяцев, отдельные слова произносит с 1 года.
Вместе с тем имели место некоторые особенности:
- В возрасте 1 месяц были обнаружены пупочная и пахово-мошоночная грыжи, грыжесечение проводилось дважды в связи с рецидивом.
- В 11-месячном возрасте осмотрен ортопедом, так как после начала самостоятельного сидения начал формироваться кифоз поясничного отдела позвоночника. Этиология данного процесса непонятна. Выставлен диагноз: врожденный кифоз грудопоясничного отдела позвоночника.
- С 1,5 года регулярное наблюдение у лор-врача по поводу аденоидов 1–2-й ст.
- Примерно с 2 лет родители стали обращать внимание на трудности обучения, нарушения поведения, а также частые простудные заболевания. Кроме того, обнаружились проблемы с суставами: тугоподвижность, ограничение движения в плечевых, локтевых, тазобедренных суставах, прогрессирование кифоза. Наблюдавший ребенка по месту жительства ортопед заподозрил диагноз «синдром Клиппеля — Фейля». В связи с наличием множественной симптоматики, касающейся самых разных систем и органов, пациенту была рекомендована консультация генетика.
- В этом же возрасте при сборе анамнеза у родителей ретроспективно было отмечено проявление гаргоилизма (огрубления черт лица).
В возрасте 2 года 10 месяцев на основании клинической картины пациенту был поставлен диагноз «мукополисахаридоз 2-го типа». В лаборатории наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического научного центра РАМН РФ произведены энзимодиагностика и полный ДНК-анализ гена IDS. По результатам объективного обследования была выявлена протяженная делеция, захватывающая все экзоны гена IDS.
В 3 года мальчик госпитализирован для комплексного обследования в Российскую детскую клиническую больницу (Москва), один из крупнейших центров, который занимается проблемами мукополисахаридозов. По результатам обследования родителям предложено 2 варианта лечения:
1. Пожизненная ферментозаместительная терапия (ФЗТ).
2. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Это лечение не является типичным для МПС 2-го типа, применялось в единичных случаях у таких пациентов и, как правило, сопровождалось высоким риском серьезных осложнений. Но оно было предложено, так как имелись опасения по поводу тяжелого течения заболевания из-за выявленной крупной мутации гена и высокой вероятности незначительного эффекта ФЗТ. От данного вида лечения родители отказались.
Ферментозаместительная терапия
В 3 года 3 месяца ребенок впервые поступил в Центр редких болезней в отделение психоневрологии для обследования и инициации ФЗТ.
Жалобы перед началом ФЗТ:
- значительная задержка психоречевого развития (словарный запас несколько слов, выполнение только простейших инструкций, трудности в приобретении навыков);
- снижение слуха и зрения;
- нарушение поведения (периодическое проявление агрессии, упрямство);
- костные изменения (тугоподвижность крупных и мелких суставов, нарушение походки, мелкой моторики);
- искривление позвоночника, задержка роста;
- частые ОРВИ, иногда осложняющиеся бактериальной инфекцией; частые аденоидиты, отиты.
После проведения обследования пациента инициирована ФЗТ препаратом идурсульфаза. Первые 2 инфузии прошли без осложнений. Введение было произведено на стандартных скоростных параметрах. Средняя длительность введения препарата: 4 часа. Скорость введения: 8–16–24–32–40 мл/ч с повышением скорости введения препарата каждые 15 минут.
Но 3, 4 и 5-я инфузии протекали уже с некоторыми проблемами. В частности, у пациента отмечена аллергическая реакция, проявившаяся повышением температуры до субфебрильных значений, жидким стулом, мелкопятнистой сыпью на коже лица, живота, спины, конечностей, отеком лица.
Было проведено симптоматическое лечение данных состояний: введение антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов, снижение скорости инфузии — максимум 10 мл/ч. Однако ни снижение скорости инфузии, ни премедикация не дали должного эффекта. Было принято решение о краткосрочной отмене ФЗТ и лечении пациента пероральными глюкокортикостероидами.
Через 1,5 месяца ФЗТ возобновили. Шестая инфузия проводилась на маленькой скорости (max 10 мл/ч) с премедикацией и была отмечена лишь незначительным повышением АД: 125/75 мм рт. ст. Других проявлений инфузионной реакции не было. Со временем скорость инфузий постепенно увеличили до 20 мл/ч с премедикацией. Такая же тактика введения была продолжена по месту жительства пациента.
Адаптация к препарату заняла порядка 6 месяцев с выходом на стандартные скоростные параметры. В течение 1,5 года ребенок получал инфузии без каких-либо реакций, состояние его было стабильным. Затем он начал испытывать проблемы с венозным доступом, в связи с чем ему была установлена венозная порт-система.
В течение описанного периода времени ребенку проводилась также необходимая симптоматическая терапия (в частности, кардиологическое лечение), ЛФК, массаж для разработки суставов и профилактики прогрессирования контрактур, коррекция слуха и зрения.
На фоне ФЗТ отмечалась положительная динамика:
- уменьшение частоты лор-патологии;
- подвижки в развитии;
- прибавка роста;
- улучшение переносимости физических нагрузок;
- уменьшение тугоподвижности крупных суставов;
- уменьшение размеров печени, селезенки, почек;
- снижение уровня ГАГ в моче — объективный критерий положительной динамики от проводимой терапии.
В возрасте 5 лет 9 месяцев у ребенка снова возникли проблемы на фоне инфузий. В тот момент он находился на госпитализации в Центре редких болезней. При проведении плановой инфузии на скорости 24 мл/ч был отмечен подъем температуры до 37,8 °С. Следующая инфузия на фоне премедикации (преднизолон + ибупрофен) прошла без особенностей. Ребенок был выписан с рекомендациями о продолжении терапии. То есть однократный подъем температуры поначалу не был воспринят как нечто серьезное.
Однако во время инфузий, которые были продолжены по месту жительства, пациент стал проявлять беспокойство, плакал, температура тела повышалась до 38 °С, АД — до 150/100 мм рт. ст, отмечались похолодание конечностей, акроцианоз, тошнота во время проведения инфузии. Попытки купировать симптомы медикаментозно (реланиум, дибазол, папаверин, анальгин, преднизолон) не давали какого-либо результата. Так как эти эпизоды повторялись, реакции на инфузию возникали постоянно, врачами первичного звена было принято решение временно остановить терапию и госпитализировать ребенка в федеральный центр, чтобы выяснить причину проблемы. Инфузии были прерваны на 4 месяца. За этот период, со слов матери, у мальчика снизилась двигательная активность, утрачены навыки опрятности, усилилась агрессия.
При госпитализации в Центр редких болезней в первую очередь было проведено комплексное обследование с холтеровским мониторированием и УЗИ сердца, чтобы исключить наличие патологии со стороны сердечно-сосудистой системы. Никакой отрицательной динамики выявлено не было. Поэтому возникли еще два предположения:
- поздняя инфузионная реакция;
- проблемы, сопряженные с длительным нахождением порт-системы в венозном русле, например, инфицирование.
При проведении инфузии в условиях стационара уже спустя 25 минут после начала терапии у ребенка были отмечены бледность кожных покровов, гипотермия дистальных отделов конечностей, беспокойное поведение, плач, повышение температуры тела до 37,7 °С, повышение АД до 150/90 мм рт. ст., тахикардия, тошнота с позывами на рвоту. Спустя час после прерывания инфузии АД снизилось до 130/90 мм рт. ст., однако температура тела поднялась до 39 °С. Экстренный ОАК выявил повышение показателя СОЭ до 20 мл/ч. Никаких других отклонений в ОАК не было. Состояние пациента стабилизировалось после приема жаропонижающих.
Предположение о наличии инфекции, связанной с порт-системой, подтвердилось после проведения ряда лабораторных исследований (посев крови из катетера и из порта) и на основании наблюдений за реакцией при попытке ввести физраствор или ферментозаместительные препараты через порт-систему либо катетер. Позже высев из порт-системы показал наличие патологической флоры.
Потребовалась замена порт-системы, которая была произведена посредством хирургического вмешательства. После этого в состоянии ребенка отмечалась явная положительная динамика, практически все инфузии проходили без каких-либо реакций. Периодически мама отмечала эпизоды беспокойства, сопровождающиеся бледностью кожных покровов, акроцианозом, гипотермией дистальных отделов конечностей на фоне полного благополучия, но без повышения температуры. Симптомы не были ярко выражены, как на фоне порт-инфекции, к тому же эпизоды имели место как на фоне инфузий, так и в период между ними.
В возрасте 8,5 года препарат, который все это время использовался в качестве ФЗТ, был заменен на новый. Решение было обусловлено очередным возникновением аллергических реакций в виде сыпи, повышения АД, гипертермии, которые фактически не купировались гормональными и антигистаминными препаратами и в течение года имели тенденцию к нарастанию.
В возрасте 9 лет 4 месяца пациенту была успешно проведена замена ФЗТ в условиях стационара. Никаких реакций на фоне замены у ребенка не было. Первая инфузия осуществлена в палате интенсивной терапии с премедикацией глюкокортикостероидами и антигистаминными препаратами, на стандартных скоростях. В условиях стационара были выполнены еще 4 инфузии, затем ребенок выписан с рекомендациями продолжить лечение по месту жительства.
Откуда кашель?
Необходимо упомянуть еще об одном интересном клиническом эпизоде, который обнаружился в ходе наблюдения и лечения пациента с МПС 2-го типа. В период, когда были зафиксированы аллергические реакции, потребовавшие замены ФЗТ, у ребенка появился сухой мучительный кашель. Естественным было предположить, что кашель также имеет аллергическую природу. Однако он сохранялся и в периоды между введением инфузий.
Были исключены различные патологии: поллиноз (кашель впервые проявился летом), вирусные, простудные заболевания, коклюш. Ведущей гипотезой, разумеется, была реакция на введение ферментозаместительных препаратов. Рассматривалось также предположение об аспирации, потому что к моменту возникновения кашля у ребенка уже был нарушен процесс глотания. В терапевтических целях пациенту вводились антигистаминные препараты, локальные кортикостероиды (пульмикорт), проводились ингаляции беродуалом, назначалась антибиотикотерапия. Все это в конечном счете не имело никакого эффекта. Кашель сохранялся и, более того, прогрессировал.
В какой-то момент пришло осознание, что ребенок в качестве комплексного лечения получает также ингибиторы АПФ, в частности каптоприл. А один из наиболее распространенных побочных эффектов ингибиторов АПФ — сухой кашель. При снижении дозы каптоприла (впоследствии он вовсе был заменен на другой препарат) кашель полностью исчез. Этот пример хорош тем, что ясно указывает: порой ответ на главный вопрос находится на самом видном месте.
Положительная динамика
После последней госпитализации в Центр редких заболеваний врачи стараются отслеживать состояние пациента и динамику лечения. Например, через 3 месяца, когда было проведено 13 инфузий, была отменена гормональная терапия в качестве премедикации. Инфузии проводились только на фоне приема антигистаминных препаратов. При этом в состоянии пациента не наблюдалось никакой отрицательной динамики.
Через 8 месяцев премедикация была полностью отменена, что также не вызвало никаких нежелательных явлений. Была отмечена даже определенная положительная динамика: исчезновение экссудата в среднем ухе, который у ребенка наблюдался в течение многих лет; небольшое улучшение слуха. Появились некоторые эмоции (улыбка). Отмечен стабильный уровень ГАГ 13 мг/ммоль креатинина (при норме менее 13 мг/ммоль).
Описанный клинический случай имеет место у ребенка с тяжелой формой МПС 2-го типа. И специалисты четко понимают, что ФЗТ не оказывает волшебного эффекта. У пациента с тяжелыми проявлениями заболевания продолжает развиваться неврологическая симптоматика. Тем не менее даже при тяжелом течении на фоне проведения ФЗТ можно достичь некоторой положительной динамики.