В рамках Республиканского кардиологического форума с международным участием «РНПЦ “Кардиология” — 45 лет достижений» состоялись мастер-классы, посвященные актуальным проблемам кардиологии и аритмологии.
Интерес вызвала презентация заведующей кафедрой пропедевтики внутренних болезней № 2 Пермского госмедуниверситета им. академика Е. А. Вагнера, члена Президиума правления Российского кардиологического общества, президента Пермского краевого кардиологического общества, доктора мед. наук, профессора Натальи Козиоловой. Российский специалист акцентировала внимание на необходимости выбора адекватной антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и коморбидной патологией.
Исходные данные
На консультацию направлена пациентка Н., 67 лет. Наблюдается в поликлинике. Пациентка обратилась с жалобами на утомляемость, слабость, бессонницу, периодические головные боли. Основной диагноз: ИБС; кардиосклероз; персистирующая форма фибрилляции предсердий (ФП); атеросклероз аорты, коронарных артерий. Фон: АГ2, риск 4; СД 2; дислипидемия (ДЛП). Осложнения: ХСН ФК II, Н2А; нефропатия смешанного генеза (гипертоническая, диабетическая); ХБП 3В.
Из анамнеза: в течение 4 лет ФП (8–10 пароксизмов в год); ДЛП в течение 7 лет; АГ на протяжении 10 лет; СД 2 обнаружен 4 года назад. Наследственность отягощена по СД. Не курит. Вес 76 кг, рост 169 см (ИМТ 26,6 кг/м2 — незначительно повышен).
При осмотре АД 160/95 мм рт. ст., пульс ритмичный, 83 удара в минуту, т. е. целевые уровни гемодинамических параметров не достигнуты.
Специалисты проанализировали амбулаторную карту пациентки, находящейся на диспансерном учете: в течение года креатинин сыворотки крови в пределах 144 мкмоль/л; СКФ (CKD-EPI) 32 мл/мин/1,73 м2; ХС ЛПНП ≥3 ммоль/л — без достижения целевого уровня. Данные Эхо-КГ: ФВ ЛЖ 52 %. Nt-proBNP 92 пг/мл. Гликированный гемоглобин (HbAIс) — 7,5 %.
Проводимое лечение: периндоприл 10 мг в сутки; бисопролол 5 мг в сутки; аторвастатин 20 мг в сутки; ситаглиптин 25 мг в сутки; аспирин 100 мг в сутки. От предложенной радиочастотной абляции пациентка
отказалась.
Комментарий специалиста по назначенному лечению
Согласно международным и национальным рекомендациям, очень высокий риск кардиоваскулярных осложнений определяется по следующим критериям: документированное сердечно-сосудистое заболевание; СД 2-го типа или СД 1-го типа с поражением органов-мишеней; ХБП при СКФ <60 мл/мин/1,73 м2; ЧСС ≥80 уд/мин. Требуется активное лечение с достижением целевых уровней АД, ЧСС, ДЛП, HbAIс, СКФ.
Наталья Козиолова:
У нашей пациентки проводимая терапия не позволила достичь целевых значений АД, ДЛП, ЧСС и СКФ. В настоящее время это трактуется как клиническая инертность, — говорит Наталья Козиолова. — Рассмотрим, насколько назначенная терапия обоснована и корректна.
Периндоприл: у пациентов с почечной недостаточностью доза подбирается с учетом уровня клиренса креатинина (КК).
Бисопролол: около 98 % выводится с мочой (50 % в неизменном виде, менее 2 % — с желчью). У пациентов с нарушением функции почек при КК менее 20 мл/мин максимальная суточная доза должна составлять 10 мг. Коррекция дозы у пожилых не требуется.
Аторвастатин: менее 2 % от принятой внутрь дозы определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа. Применение у больных с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не влияет на уровень аторвастатина в плазме крови или степень содержания холестерина ЛПНП, поэтому изменение дозы не требуется.
Ситаглиптин выводится через кишечник (13 %), почки путем канальцевой секреции (79 % — в неизменном виде, 16 % — в виде метаболитов). У пациентов с ХБП при КК 50–80 мл/мин концентрация ситаглиптина в плазме не изменяется. При КК 30–50 мл/мин отмечается 2-кратное увеличение AUC в сравнении с контрольной группой, при КК менее 30 мл/мин, а также у пациентов с терминальной стадией ХПН — 4-кратное. У пациентов с КК 30–50 мл/мин и менее 30 мл/мин для достижения терапевтической концентрации препарата требуется коррекция дозы.
У пациентов со сниженной функцией почек (напомним, у данной пациентки СКФ (CKD-EPI) 32 мл/мин/1,73 м2) доза периндоприла должна быть 2,5 мг, что недостаточно для достижения целевого уровня АД (≤140/ 90 мм рт. ст.). В этом случае рекомендуются иАПФ с внепочечным путем выведения — моноприл (фозиноприл) — и включение в схему гипотензивной терапии антагонистов кальция, тиазидных или тиазидоподобных диуретиков, т. к., по данным многоцентровых исследований, уровень АД 160/100 мм рт. ст. увеличивает риск инфарктов миокарда в 4 раза, мозговых инсультов — в 9 раз.
Наталья Козиолова:
Что касается сахарного диабета, то с учетом возраста нашей пациентки целевой уровень HbAIс достигнут, но каким препаратом? Ситаглиптином. В настоящее время есть возможность назначать ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (глифлозины, SGLT2) — новый класс противодиабетических средств.
По данным исследования CREDENCE, включение глифлозинов в лекарственную терапию пациентов с СД 2-го типа не только обеспечивает адекватный контроль уровня глюкозы в крови, но и оказывает выраженный нефропротективный эффект, который проявляется значительным снижением риска прогрессирования нарушения функции почек, способствует нормализации веса и АД. В рассматриваемом случае препараты этой группы могут выступать как препараты выбора.
Наталья Козиолова:
Самое драматичное в нашем примере — это абсолютно неконтролируемый высокий риск развития тромбоэмболических осложнений. И что же получает пациентка с ФП для предотвращения жизнеугрожающих осложнений? Аспирин. Участковый терапевт утверждает, что данный препарат пациентка назначила себе сама, следуя рекламе. Но в рекламе, к сожалению, не указывают, что при ФП аспирин и другие антиагреганты не используются.
Специалист приводит данные многоцентрового эпидемиологического исследования (204 страны-участницы), согласно которому в 2019 году число больных с фибрилляцией и трепетанием предсердий составило 59,7 млн (по сравнению с 1990-м количество таких пациентов удвоилось). Риск развития ФП на протяжении жизни, отмечают эксперты, составляет 25–30 % для возраста после 40 лет. Фактором, предрасполагающим к возникновению ишемического инсульта у больных с ФП, является наличие структурного поражения сердца, тромба в ЛП, спонтанного эхоконтрастирования, низкой скорости кровотока (≤20 см/с) в ушке ЛП, атеросклеротической бляшки в аорте (по данным чреспищеводной ЭхоКГ).
СД сегодня — это настоящая неинфекционная мировая эпидемия. По данным ВОЗ, в 2020 году зарегистрировано 463 млн пациентов с СД 2-го типа, к 2045 году прогнозируется увеличение до 700 млн, т. е. почти 11 % взрослого населения планеты. За 30 лет смертность от СД выросла практически в 3 раза.
Наталья Козиолова:
По шкале CHA2DS2-VASc (см. табл. 1) у нашей пациентки насчитывается 4 балла, что говорит о высоком риске инсульта. Риск госпитализации и смерти в течение года повышается более чем в 9 раз! Ни о каком аспирине или других антиагрегантах с точки зрения предупреждения тромбоэмболических осложнений при ФП не может быть и речи. Адекватную профилактику могут обеспечить только антикоагулянты на амбулаторном этапе при оральном приеме.
На протяжении десятилетий протокольным значился оральный антикоагулянт (ОАК) варфарин (кумарин), при непереносимости — фенилин (индандион). Появление прямых оральных антикоагулянтов — ривароксабана, апиксабана и дабигатрана — кардинально изменило возможности проведения антикоагулянтной терапии с точки зрения эффективности и безопасности, а также приверженности к лечению. К сожалению, у пациентов с клапанной патологией и наличием механических клапанных имплантатов препаратом выбора остается варфарин, при непереносимости — фенилин.
Наталья Козиолова:
Антикоагулянты имеют две стороны — эффективность и безопасность. Под безопасностью подразумевается риск кровотечений, для оценки которого применяется шкала HAS-BLED (см. табл. 2). У нашей пациентки насчитывается 3 балла, что говорит о высоком риске кровотечений.
Самая грубейшая ошибка, когда врач, видя это, не назначает антикоагулянты. А они необходимы, но с максимальной коррекцией факторов риска кровотечений. Кроме шкалы HAS-BLED учитываются модифицируемые и немодифицируемые факторы риска (в рамках Европейских рекомендаций) с включением СД, у нашей пациентки — 2-го типа.
Также важно обращать внимание на потенциально модифицируемые факторы риска, среди которых нарушение функций почек, СКФ (CKD-EPI) у нашей пациентки — 32 мл/мин/1,73 м2. Согласно Европейским рекомендациям, при риске инсульта ≥3 баллов самым высоким уровнем доказательности обладают ОАК (варфарин, фенилин) (см. табл. 3) и прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) (ривароксабан, апиксабан, дабигатран).
Антиагреганты (аспирин) в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем для профилактики инсульта у пациентов с ФП (III harm) не рекомендуются: риск кровотечения увеличивается, а польза по профилактике инсульта отсутствует.
Выбор антикоагулянтной терапии
Наталья Козиолова:
Определимся с антикоагулянтной терапией для нашей пациентки с учетом СД 2-го типа и ХБП 3B-стадии (СКФ 32 мл/мин/1,73 м2). Национальный почечный фонд США называет это диабетической болезнью почек. Согласно результатам когортного исследования (n=1 204), СД встречается у 40 % пациентов с ФП, является ведущей причиной развития терминальной ХБП (данные Европейского регистра).
У 40–50 % пациентов с ФП обнаруживается ХБП, а у 15–20 % страдающих ХБП выявляется ФП. По данным международного регистра GARFIELD-AF (35 стран, n=33 024), коморбидность ФП и ХБП указывает на риск развития в течение года больших кровотечений, инсульта/эмболии, ОКС, ХСН, а также повышение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Более того, по данным наблюдательного исследования, ФП в 3 раза увеличивает риск терминальной ХБП у больных с нарушением фильтрационной функции почек.
Специалист обращается к доказательной базе эффективности и безопасности антикоагулянтов:
Рассмотрим субанализ пациентов с неклапанной ФП и СД (ROCKET AF), в котором сравнивались ривароксабан и варфарин. Эффективность ривароксабана у пациентов с неклапанной ФП не зависела от наличия или отсутствия СД, препарат снижал риск развития инсульта и внемозговых эмболий в сравнении с варфарином на 21 %. Но что принципиально важно для кардиолога: ривароксабан на 20 % снижает риск смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с СД 2-го типа и ФП. Кроме того, ривароксабан безопаснее варфарина: уменьшает риск критических кровотечений на 31 %, смертельных — на 50 %, внутричерепных кровоизлияний — на 33 %.
Метаанализ 4 РКИ и наблюдательных исследований (2020) также свидетельствует о том, что ривароксабан у пациентов с СД 2-го типа и ФП снижает по сравнению варфарином риск инсульта на 23 %, ишемического инсульта на 26 %. При этом среди пациентов, принимающих ривароксабан, отмечено меньше случаев больших кровотечений, внутричерепных кровоизлияний, а также желудочно-кишечных кровотечений. Кроме того, субанализ ROCKET AF показал, что ривароксабан безопаснее варфарина у пациентов с ФП и ХБП даже в сравнении с общей популяцией больных ФП, снижает риск фатальных кровотечений на 61 %.
Результаты исследования ARISTOTLE показали, что преимущества апиксабана над варфарином в снижении риска больших кровотечений утрачиваются при наличии СД. Преимущества по эффективности и безопасности дабигатрана в сравнении с варфарином одинаковы как для пациентов с диабетом, так и без него (RE-LY).
Наталья Козиолова:
Дабигатран выводится в неизмененном виде преимущественно почками (85 %), соответственно, при КК 30 мл/мин он противопоказан. У нашей пациентки КК 37 мл/мин, СКФ 32 мл/мин/1,73 м2 — люфт очень маленький. Следовательно, в данном случае выгоднее использовать ривароксабан, который можно назначить и при диабете, и при ХБП (в дозе 15 мг в сутки при КК <50 мл/мин). Выводится почками всего на 35 %.
Говоря о влиянии на фильтрационную функцию почек, эксперт приводит результаты метаанализа 4 РКИ. Так, апиксабан никак не влияет на почечные исходы, дабигатран только на два исхода, ривароксабан — на три. В 2020 году закончилось исследование RIVA-DM, согласно которому ривароксабан в сравнении с варфарином отодвигает потребность в диализе на 19 %. Кроме того, снижается риск развития диабетической стопы и ампутации конечности при СД.
Ретроспективное исследование ANTENNA говорит о том, что ривароксабан в сравнении с варфарином тормозит удвоение сывороточного креатинина и снижение рСКФ ≥30 %, т. е. доказан собственный нефропротективный эффект ривароксабана в сравнении с варфарином, препарат способен замедлить приближение терминальной стадии ХБП.
Также Наталья Козиолова представила результаты российского исследования, в ходе которого установлено, что у пациентов с ФП и ХБП 4-й стадии (КК 15–29 мл/мин) на фоне приема ривароксабана достоверно улучшалась функция почек в сравнении с приемом варфарина.
Кроме того, эксперт обратила внимание на применение ПОАК в ситуации вынужденной полипрагмазии. В исследованиях ROCKET AF и ARISTOTLE относительная эффективность и безопасность ПОАК сохранялась у коморбидных пациентов, принимавших одновременно большое количество лекарств.
Как перевести пациента с варфарина на ПОАК? Согласно Европейским рекомендациям, это можно сделать, если МНО 2,5 и ниже. Можно отменить варфарин и уже вечером назначить ПОАК. В российской инструкции применение ривароксабана возможно при МНО 3 (есть доказательная база), это безопасно в плане риска кровотечений.
ОАК или ПОАК?
Шкала SAMe-TT2R2 (см. табл. 4) еще до назначения варфарина ответит на вопрос, сможете ли вы удержать МНО в целевом диапазоне.
Наталья Козиолова:
У нашей пациентки по шкале SAMe-TT2R2 насчитывается 4 балла, т. е. вероятность удержания МНО в целевом диапазоне низкая, даже если мы назначим варфарин. Данные регистра ORBIT AF говорят о том, что на варфарине при ХБП МНО в целевом диапазоне не удержать.
Поэтому назначаем оригинальный препарат ПОАК, после чего не забываем про контроль почечной функции: ежегодно при КК ≥60 мл/мин (моложе 75 лет), каждые 6 месяцев у пациентов >75 лет (особенно у принимающих дабигатран или «хрупких»). Если КК ≤60 мл/мин, применяем формулу «КК/10=каждые N месяцев».
Кроме того, необходимо проверять функцию почек всякий раз при подозрении на ее ухудшение: инфекция, острая сердечная недостаточность, использование нефротоксичных сопутствующих препаратов.
Всегда следует помнить, резюмирует Наталья Козиолова, что трудный больной с ФП и коморбидной патологией имеет повышенный риск тромбоэмболии, инсульта, сердечно-сосудистой смерти, а также кровотечений. И ривароксабан является препаратом выбора у таких больных, как пациентка Н., за счет высокой эффективности и безопасности.
PP-XAR-BY-0336-1_10_2022
Подробные критерии снижения дозы ПОАК приведены в инструкциях по медицинскому применению (апиксабан, дабигатран, ривароксабан) на сайте https://www.rceth.by/Refbank
Доза дабигатрана 110 мг 2 р/д при наличии факторов риска кровотечений, указанных в инструкции по медицинскому применению. Могут присутствовать дополнительные кри- терии снижения дозы (вес ≤ 60 кг, сопутствую- щая терапия сильными ингибиторами P-гп). Доза апиксабана 2,5 мг 2 р/д только при нали- чии 2-х из 3-х критериев: возраст ≥ 80 лет, вес ≤ 60 кг, креатинин сыворотки ≥ 1,5 мг/дл. ПОАК — прямые пероральные антикоагу- лянты. КлКр – клиренс креатинина. Адаптировано из Steffel J, et al. EP Europace, 2021; euab065, https://doi.org/10.1093/europace/euab065
Фото эксперта Татьяны Столяровой, «МВ».