Пожалуй, ни одно средство в мире не заслуживает звания лекарства номер один так, как пенициллин. Ведь именно он в свое время занимал этот пьедестал, не уступая его никакому другому препарату, особенно если говорить о середине прошлого века.
Открытие и начало производства
Рассказы об использовании микробов в лечебных целях встречаются еще в трудах средневекового персидского ученого Авиценны, швейцарского врача и философа Парацельса, применяли плесень и знахари эпохи инков (в 15–16-м веках). В 1896-м итальянский врач Бартоломео Гозио вывел формулу антибиотика, схожего с пенициллином, но его открытие было забыто.
И только в 1928 году (3 сентября) британский ученый-микробиолог Александр Флеминг случайно обнаружил, что оставленные им лабораторные чашки заражены штаммом плесени грибков Penicillium notatum. Вокруг пятен плесени он заметил область, в которой бактерий не было. На основании этого ученый сделал вывод, что плесень вырабатывает вещество, убивающее бактерии. Его ученый назвал пенициллином. Но Александр Флеминг не смог извлечь стабильный экстракт и очистить активное вещество, он понимал, что без биохимиков ему не обойтись.
За важное дело взялись профессора из Оксфорда Говард Флори и Эрнст Чейн. В 1938 году они усовершенствовали технику извлечения пенициллина из плесени и нашли способ получения его водного раствора, а в 1940-м Эрнст Чейн выделил пенициллин в кристаллическом виде.
Через год успешно прошли первые клинические испытания в одной из клиник Оксфорда. Но приступить к промышленному производству пенициллина в Англии помешала Вторая мировая война, которая в то же время обусловила острую потребность в новом препарате. В июне 1941-го Говард Флори вместе с экспертом-технологом Норманом Хитли продолжил свою работу в США.
В 1942 году в США началась организация производства пенициллина в промышленном масштабе. В 1943-м выпускали этот стратегический продукт уже 13 американских и 2 канадские фирмы, с июня 1944 года — 21 фирма. Исполнительный директор фармацевтической компании Pfizer Джон Смит говорил о сложности производства пенициллина: «Плесень так же темпераментна, как оперный певец: урожайность низкая, изоляция губительна, очищение грозит катастрофой». Вся информация о производстве пенициллина была государственной тайной. Выпуск его курировал военно-промышленный комитет, 86 % препарата распределялось в армию и на флот США; в гражданский оборот он был запущен в 1945 году.
Обращает на себя внимание факт применения пенициллина и военными немецкими врачами уже в 1942 году. В одной из книг Александра Литина и Иды Шендерович «История могилевского еврейства» в воспоминаниях Леонида Зверева упоминается следующий случай: во время войны, когда Леонид заболел менингитом, бабушка привела немецкого врача из госпиталя. Тот после осмотра ребенка сказал, что спасти его может только пенициллин. В госпитале препарат стоял на учете, но бабушка Леонида смогла договориться с врачом, чтобы он делал уколы пенициллина за золотые российские монеты и свежие куриные яйца.
В 1945 году Флемингу, Флори и Чейну была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за открытие пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных болезнях». Последнему принадлежит технология производства препарата путем низкотемпературной сушки.
Кстати, корни Эрнста Чейна — в Беларуси. Семья уехала из Могилева в Берлин, а затем в Лондон за два месяца до его рождения в 1906 году. Эрнст Чейн сотрудничал с советскими учеными, в том числе с выдаю-щимся физиком Петром Капицей, и даже был членом Академии наук СССР.
В Советском Союзе
В СССР первые образцы пенициллина получили микробиологи Зинаида Ермольева и Тамара Балезина. В октябре 1942 года они обнаружили штамм Penicillium сrustosum, продуцирующий пенициллин. Работы проводились в Москве во Всесоюзном институте экспериментальной медицины. Первая апробация советского пенициллина под названием «крустозин» состоялась 20 июня 1943 года в московской клинике под руководством профессора Ивана Руфанова. Позже клинические испытания этого препарата проводились во многих других лечебных учреждениях.
По активности советский антибиотик не уступал английским и американским аналогам, такое заключение по результатам исследования советского пенициллина 15 марта 1944 года дал Говард Флори. Однако советский пенициллин терял свои свойства при хранении и вызывал повышение температуры у пациентов. Любопытно, что Флори и советские ученые обменялись штаммами пенициллина.
В начале 1944 года началось производство советского пенициллина на лабораторном уровне методом поверхностной ферментации. Лаборатория ВИЭМ ежемесячно выпускала 200–300 литров нативного (жидкого) и очищенного пенициллина. В условиях лабораторного эксперимента был получен сухой пенициллин методом высушивания в замороженном виде при высоком вакууме (этот метод был разработан профессорами Чейном и Флори).
В начале 1945-го было организовано опытное производство пенициллина на двух московских заводах — имени Карпова и заводе эндокринных и витаминных препаратов. Общая мощность их составляла всего 500 млн оксфордских единиц в год (расход на курс лечения составлял от 50 тысяч до 1,5 млн окс. ед. в зависимости от заболевания). В США только один крупный завод выпускал в год 500 млрд окс. ед. пенициллина.
Для работы на одном из химико-фармацевтических заводов, где началось производство пенициллина, была вызвана из эвакуации Нехама Глаговская (Михлина). Уроженка Климовичского района Могилевской области, она до войны работала на различных химических предприятиях, в том числе в Москве.
С 1947 года — в лаборатории лекарственных форм Всесоюзного НИИ антибиотиков, которым руководила профессор Зинаида Ермольева.
Нехама Глаговская до 1959-го занималась получением различных антибиотиков на основе пенициллина, была награждена почетным знаком «Отличник медицинской промышленности». Умерла в возрасте 96 лет.
27 мая 1945 года Наркомздрав СССР утвердил инструкцию по применению пенициллина.
Кандидат исторических наук Елена Шерстнева (Москва), много лет занимающаяся историей производства пенициллина в СССР, при исследовании рассекреченных материалов в Российском государственном архиве экономики выявила много малоизвестных фактов. В частности, о том, что первая партия пенициллина была закуплена СССР в США в 1944 году, в 1944–1945 годы Советский Союз получил 460 тысяч ампул пенициллина. В этот объем остродефицитного препарата входили не только поставки по линии ленд-лиза, но и прямые массовые закупки за наличный расчет. Кроме того, Елена Шерстнева считает, что пенициллин прибыл в СССР из-за рубежа как минимум в начале 1942 года легальным путем, но не в составе массовых поставок по ленд-лизу.
Великобритания и США не только могли, но даже желали предоставить малую партию «чудо-препарата» для узкого круга советских высокопоставленных лиц с целью укрепить взаимоотношения, а заодно продемонстрировать свое преимущество в этой сфере. При этом Елена Шерстнева считает, что инициатором разработки пенициллина в СССР был не научный коллектив лаборатории Зинаиды Ермольевой, а Георгий Митерев, нарком здравоохранения, о чем свидетельствует стенограмма заседания Ученого совета ВИЭМ в сентябре 1942 года.
В организации пенициллиновой промышленности в СССР принимала активное участие Администрация помощи и восстановления Объединенных Наций (ЮНРРА). 29 мая 1946 года было принято постановление Совмина СССР «Об увеличении производства пенициллина для нужд здравоохранения». Документ предписал Минвнешторгу СССР «принять меры к получению через ЮНРРА и доставке в 1946 году в Украинскую и Белорусскую ССР комплектного оборудования для 2-х пенициллиновых заводов, мощностью 16 млрд окс. ед. в месяц каждый…». При этом советское руководство знало, что предлагаемые к поставке пенициллиновые заводы не соответствуют последним научно-практическим достижениям. Поэтому указанное выше постановление Совмина обязывало Минвнешторг приобрести в США современный пенициллиновый завод мощностью 80 млрд окс. ед. в месяц с оборудованием для лаборатории и исследовательской станции общей стоимостью 2 млн долларов.
Однако у США не было намерения продавать завод, технология которого обеспечила стране мировое лидерство в производстве антибиотика, применялось давление на руководство ЮНРРА. К моменту роспуска этой международной организации в 1948 году значительная часть оборудования не была поставлена, не было адекватной технической документации, необходимого сырья, не выполнены обязательства по предоставлению специалистов.
Выпуск белорусских препаратов
26 января 1945 года было издано постановление Совнаркома БССР № 66 «Об организации производства выработки медицинских и биологических лечебных препаратов в БССР», утвержден план по выработке 11 медицинских препаратов на 1945 год, указаны площадки развертывания производства — Минский мясокомбинат и городской молочный завод, а также список оборудования, стеклотары, лабораторной посуды, химикатов, необходимых для организации производства. В списке был и пенициллин в количестве 200 тысяч ампул, как «имеющих оборонное и народнохозяйственное значение».
В феврале 1945 года на Минском мясокомбинате на улице Фабрициуса был образован новый цех по производству медпрепаратов, где пенициллиновое отделение было самым большим, занимало не менее семи комнат. Так, в комнате приготовления сред сотрудники готовили из мяса питательную среду, но вскоре перешли на другое сырье — пшеничные отруби, что значительно удешевило препарат.
В комнате «средаварке» в течение трех часов при температуре 60 градусов в ваннах подготавливали «среду», состоящую из экстракта отрубей и дрожжей с примесью селитры. Были еще стерилизационная и другие комнаты, необходимые для производства. Пять дней испытывались активность препарата, стерильность, токсичность, проверялось его качество. Контролировал чистоту процесса микробиологический институт.
В мае 1945 года в Минске были изготовлены несколько тысяч флаконов нативного пенициллина (для наружного применения) и первые партии очищенного (для внутривенного и внутримышечного введения). Но предстояла большая работа по выработке сухого пенициллина с еще большей биологической активностью. Кроме того, сухой препарат в запаянных стеклянных ампулах мог сохраняться 6 месяцев и больше и мог быть растворен в дистиллированной или кипяченой воде в любую минуту. В то время как нативный пенициллин должен был храниться в холодном месте до 3 месяцев, он легко разлагался при хранении в тепле, а при температуре 37 градусов терял свою активность за 24–36 часов.
Производство пенициллина на мясокомбинате настолько расширилось (за первое полугодие 1946-го его было выпущено в 8 раз больше, чем за весь 1945 год), что встал вопрос о создании завода, где можно будет выпускать сухой пенициллин в запаянных ампулах. Причем уже к октябрю 1945-го был разработан проект по монтажу пенициллинового завода с мощностью 15–20 млн единиц пенициллина в месяц.
По соглашению с ЮНРРА 16 декабря 1945 года БССР был выделен 61 млн долларов США (сюда вошла также стоимость оборудования для пенициллинового завода, техдокументации, штаммов пенициллина и сырья для полугода работы). Главным исполнителем заказов на оборудование были определены США и Канада, а на обучение стипендиатов для работы на заводе — лаборатории в Торонто. Запустить пенициллиновый завод планировалось к концу 1946 года.
19 апреля 1946 года в БССР прибыла миссия ЮНРРА. Ко времени отъезда миссии из Минска 30 июня 1947-го лишь 27 % от общей стоимости оборудования и материалов было отправлено в БССР. Завершение проекта было переложено на ВОЗ. Но и в 1948 году завод не был пущен в эксплуатацию, а поступившее оборудование простаивало. ВОЗ была не в состоянии повлиять на США, однако благодаря заключенному Советским Союзом в июле 1948 года договору с Эрнстом Чейном о предоставлении технологической помощи завод в Минске был запущен в 1949-м.
Строительством пенициллинового корпуса занимался Минский химико-фармацевтический завод. В июне 1947 года завод был передан в ведение Министерства медицинской промышленности СССР и получил название Минский государственный союзный пенициллиновый завод Главпенициллинпрома. В 1948 году завод выпускал не менее 90 наименований продукции, на нем работало около 150 человек. С ноября 1949-го предприятие было переименовано в Государственный союзный завод № 495 управления по производству антибиотиков Главного управления медицинской промышленности Минздрава СССР, а с февраля 1954-го — в Минский завод медпрепаратов.
За успешное завершение строительства и освоение производства антибиотиков правительственных наград, в том числе орденов и медалей, были удостоены многие сотрудники завода. Десятки лучших рабочих, инженерно-технических работников были премированы, занесены на заводскую Доску почета.
Следует отметить отсутствие на заводе до 1949 года регламентов технологических процессов на все виды продукции, в том числе и на пенициллин; до этого работы по отдельным стадиям процессов производились по Государственной фармакопее СССР. В государственном архиве Минской области хранится четыре регламента производства пенициллина на заводе в 1950-е годы. Проект регламента разрабатывали специалисты завода, он направлялся на согласование в Министерство медицинской промышленности СССР и утверждался руководством союзного Минздрава.
Согласно архивным документам, производство белорусского пенициллина даже в 1950-е годы шло под названием «продукт № 1». За 1955-й было выпущено 13 тонн аморфного и кристаллического пенициллина 824 серий, что в натуральных единицах на 67,6 % больше по сравнению с 1954 годом.
Для улучшения качества и повышения выхода готового продукта завод в середине 1950-х начал выпускать в основном калиевые соли бензилпенициллина с разной активностью (до этого кальциевые и натриевые соли). На «продукт № 1» завод не имел рекламации государственного контрольного института сывороток и вакцин им. Л. А. Тарасевича (ныне Государственный НИИ стандартизации и контроля медицинских биологический препаратов им. Л. А. Тарасевича, Москва).
Постепенно стало возможным расширение перечня производства других антибиотиков: стрептомицина (1951), биомицина кормового витаминизированного (1960), тетрациклина (1962) и др.
Неоценима роль белорусских ученых в организации производства и проведения испытания пенициллина в лечебно-профилактических учреждениях: Андрея Прокопчука, Максима Выдрина, Евгения Корчица, Владимира Бабука, Моисея Шапиро, Василия Леонова, Николая Петрова, Григория Карпилова и др.
P.S. Но для любого лекарственного препарата когда-то наступает закат. После массового производства пенициллина и его широкого применения выяснилось, что у бактерий стала появляться устойчивость. Если в 1946 году в мире было 14 % людей с резистентностью к пенициллину, то в 1950-м — 59 %, а в 1990-м — уже 95 %. Александр Флеминг это предвидел, в своей нобелевской речи он сказал: «…настанут времена, когда любой сможет купить пенициллин в магазине, поэтому есть опасность, что какой-нибудь несведущий человек может легко принять слишком малую дозу и вырастить под влиянием низких концентраций лекарства, которые будут устойчивы к пенициллину…».