CAR-T-терапия, или терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором, представляет собой революционный подход в онкологии, где собственные Т-клетки пациента генетически модифицируют для распознавания и уничтожения опухолевых клеток.
Триумф в гематологии
Первые убедительные успехи CAR-T-терапии были достигнуты при лечении В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (В-ОЛЛ), одного из наиболее распространенных онкологических заболеваний у детей. Использование CAR-T-клеток, направленных против антигена CD19, позволило добиться полной ремиссии у большинства пациентов с рецидивирующим или рефрактерным течением заболевания. Тот же анти-CD19 химерный антигенный рецептор был применен для лечения других В-клеточных неоплазий, разных типов неходжкинских лимфом у детей и взрослых.
Александр МелешкоВслед за этим CAR-T-терапия, таргетирующая другой Т-клеточный маркер BCMA, была успешно применена при множественной миеломе. С 2017 года ведущие регуляторные агентства Европы и США зарегистрировали 5 анти-CD19 и 2 анти-BCMA CAR-T-клеточных продукта. Результаты лечения рефрактерных форм этих заболеваний впечатляют: 80–90 % пациентов достигают ремиссии с долгосрочной выживаемостью 50–70 %.
Оба варианта CAR-T-клеточной терапии лейкозов, лимфом и множественной миеломы отечественного производства активно применяются в Беларуси. Однако быстрый и относительно легкий успех CAR-T-иммунотерапии В-клеточных неоплазий оказался скорее исключением, чем правилом.
Фундаментальные проблемы
Опухоли плотных тканей (солидные) составляют большую часть всей онкопатологии. Попытки перенести успех CAR-T-терапии на солидные опухоли столкнулись с рядом фундаментальных проблем. В отличие от гематологических заболеваний, где опухолевые клетки циркулируют в крови и доступны для иммунной системы, солидные опухоли представляют собой сложные тканевые структуры с плотным внеклеточным матриксом и нарушенной сосудистой сетью. Это физически затрудняет проникновение CAR-T-клеток в опухоль. Не менее важную роль играет опухолевое микроокружение. Помимо собственно раковых клеток в состав опухоли входит ряд клеток иммунной системы, соединительной и эпителиальной ткани, которые защищают опухоль и формируют иммуносупрессивную среду. Ряд ингибиторных цитокинов, таких как TGFβ и IL-10, и метаболических ингибиторов (аденозин, кинуренин, ферменты, разрушающие аминокислоты), синтезируемых в микроокружении, подавляют активность лимфоцитов и способствуют их гибели. В этих условиях даже активированные CAR-T-клетки быстро теряют функциональность (см. схему).
Второй проблемой являются мишени для таргетирования. Все В-клеточные опухоли экспрессируют CD19, зрелые В-клетки — BCMA, чем определяется легкость таргетирования ранних вариантов CAR-T. Солидные опухоли крайне неоднородны. Даже в пределах одного новообразования экспрессия целевого антигена может существенно различаться. Это приводит к так называемому антигенному ускользанию: часть клеток уничтожается, но другие, не экспрессирующие мишень, продолжают расти. Более того, экспрессия ряда так называемых опухоль-ассоциированных антигенов встречается на нормальных клетках некоторых здоровых тканей жизненно важных органов, таких как головной мозг или печень. Таким образом, эффективность распознавания опухоли ограничивается потенциальной токсичностью. Ни один CAR-T-препарат для солидных опухолей до настоящего времени не был зарегистрирован в Европе и США.
Несмотря на эти трудности, исследования в области CAR-T-терапии солидных опухолей продолжаются уже более двух десятилетий. Одним из первых направлений стало использование CAR-T-клеток против антигена GD2 при нейробластоме — экстракраниальной нейроэмбриональной опухоли симпатической нервной системы, возникающей в раннем детстве. Результаты первых исследований были неоднозначными: у большинства пациентов эффект оказался ограниченным, однако у отдельных лиц наблюдалась длительная ремиссия. Улучшение структуры рецептора с первого до третьего поколения позволило достичь скромного, но убедительного успеха. Наилучший результат 2-й фазы клинических испытаний анти-GD2 CAR III поколения был опубликован в 2025 году в журнале Nature Medicine итальянскими авторами. Общая частота ответа составила 66 %, полная ремиссия через полгода отмечалась у 40 % пациентов, общая пятилетняя выживаемость достигала 42,7 %. Этот значимый результат CAR-T в солидной онкологии (хотя и уступающий успеху CAR-T-терапии в онкогематологии) доказывает возможность данного вида иммунотерапии.
В 2022 году группа специалистов РНПЦ ДОГИ приступила к разработке подхода CAR-T-терапии нейробластомы. В совместном с Институтом биоорганической химии и Институтом физиологии НАН Беларуси проекте разработан и проверен в доклинических испытаниях ряд рецепторов, направленных против двух типичных антигенов нейробластомы — GD2 и B7-H3. Клиническое испытание CAR-T-терапии нейробластомы начато в конце прошлого года.
Пациент-адаптированная стратегия
Детская онкология существенно отличается от взрослой. Солидные опухоли у детей, как правило, представлены нейроэмбриональными опухолями, такими как нейробластома, опухоли ЦНС, ретинобластома, саркомы костной ткани (остеосаркома, саркома Юинга), и мягких тканей (рабдомиосаркома, синовиальная), рядом других редких опухолей.
Карциномы (собственно рак) встречаются исключительно редко. Детские опухоли отличаются низкой мутационной нагрузкой, малым количеством неоантигенов, что затрудняет другие виды иммунотерапии.
С другой стороны, детские опухоли чаще имеют экспрессию специфических эмбриональных или онкофетальных антигенов, таких как глипиканы (GPC2, GPC3), что открывает возможности таргетирования их CAR-T-клетками.
Исследования в этой области в настоящее время активно проводятся в РНПЦ ДОГИ.
Опухоли ЦНС остаются одной из главных причин онкологической смертности как у детей, так и у взрослых пациентов. Их лечение осложняется и биологическими особенностями, и ограничениями традиционной терапии.
Ряд ранних клинических испытаний показал ограниченную эффективность CAR-T-терапии. Эффективность заметно улучшается, а системная токсичность снижается при введении CAR-T-клеток в головной мозг путем внутрижелудочковой или интратуморальной инфузии.
В качестве мишеней для таргетирования медуллобластомы и срединных глиом можно использовать те же антигены, что и при нейробластоме, — GD2 и B7-H3, а также IL-13Rα2 и ряд других кандидатов.
В настоящее время в Беларуси этот вид терапии не используется, но в РНПЦ ДОГИ ведется подготовка к клиническим испытаниям.
Саркомы являются наиболее часто встречающимися злокачественными нозологиями опорно-двигательного аппарата у пациентов детского возраста и молодых взрослых.
Это агрессивные новообразования с высоким риском возврата заболевания и метастатическим потенциалом. При использовании современных подходов в хирургии, лучевой терапии и системной полихимиотерапии показатели пятилетней выживаемости соответствуют уровню 50–60 %.
Главная причина неблагоприятного клинического исхода — рецидив заболевания, который происходит у 40–50 % пациентов с саркомами. Как и опухоли ЦНС, саркомы являются наиболее резистентными к иммунотерапии, в том числе CAR-T-терапии, более того, высоко гетерогенными по экспрессии опухоль-ассоциированных антигенов.
С конца 2025 года в РНПЦ ДОГИ утвержден протокол клинического испытания CAR-T-терапии сарком, использующий пациент-адаптированный дизайн комбинированной клеточной терапии CAR-T-клетками, направленными против антигенов GD2 и B7-H3, с целью отработки технологии получения клеточных продуктов и оценки безопасности и переносимости терапии.
Взгляд в будущее
Сегодня CAR-T-терапия солидных опухолей находится на этапе активного становления. Накопленные знания в области онкоиммунологии и опыт иммунотерапии указывают, что подход, аналогичный CAR-T-терапии в гематологии, недостаточен для онкологических заболеваний и требует дальнейшей модификации в нескольких направлениях.
1. Улучшение специфичности и чувствительности распознавания опухолевых клеток путем таргетирования нескольких антигенов. Эта цель может достигаться разными вариантами — от смешанного применения нескольких вариантов CAR-T-клеток до получения биспецифических рецепторов.
2. Оснащение CAR-T-клеток дополнительными белковыми молекулами (цитокины, цитокиновые или хемокиновые рецепторы), а также активаторными лигандами иммунной системы (4-1BBL, CD40L). Такая технология называется армированием CAR-T-клеток (повышение уровня до 4-го и 5-го поколения).
3. Комбинированная терапия CAR-T-клетками с некоторыми лекарствами и иммуномодуляторами, оказывающими подавляющее действие на опухоль и микроокружение с одновременным поддерживающим действием на сами CAR-T-клетки. Такие препараты могут обладать иммунологическим механизмом действия (например, ингибиторы PD1/PDL1 опосредованной иммуносупрессии), эпигенетическими регуляторами (например, деметилирующие агенты), биохимическими таргетными свойствами (ингибиторы тирозин-киназ) и т. д.
Таким образом, CAR-T-терапия, начавшаяся как прорыв в гематологии, постепенно прокладывает путь в более сложную область солидных опухолей. В нашей стране есть уникальный для Восточной Европы успешный опыт разработки, испытаний и внедрения в клиническую практику собственных CAR-T-клеточных продуктов. Разработка CAR-T-терапии солидных опухолей является сложным вызовом, который находится на переднем крае современной мировой науки.