На 4-м Белорусском международном эндовидеохирургическом форуме «На ростанях» с докладом «Нейроэндокринные опухоли желудка: диагностика, выбор метода лечения и тактика ведения пациентов» выступила заведующая отделением эндоскопии РКМЦ Управления делами Президента Республики Беларусь Татьяна Маевская.
Классификация новообразований
Татьяна МаевскаяСейчас очень много пациентов с хроническим атрофическим гастритом, в том числе аутоиммунным. На фоне таких состояний различная патология, включающая и злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, выявляется гораздо чаще. Конечно «не проглядеть» проблему возможно благодаря тому, что в настоящее время широко применяются эндоскопические методы диагностики на оборудовании экспертного класса.
— К сожалению, тенденция в настоящее время такова: количество пациентов с нейроэндокринными опухолями желудка (НЭОЖ) ежегодно растет во всем мире. На данный момент частота их встречаемости среди всех злокачественных новообразований желудка увеличилась до 1,8 %. Такие опухоли требуют качественной диагностики и своевременного лечения. Ведь при небольших размерах и на ранних стадиях чаще всего их можно удалить эндоскопически, избежать хирургической операции и сохранить человеку орган, — акцентировала внимание Татьяна Маевская.
НЭОЖ представляют собой новообразования, наиболее часто происходящие из энтерохромаффиноподобных (ЭХП) гистамин-секретирующих клеток (ECL- клеток) слизистой оболочки желудка.
— Существуют различные классификации НЭОЖ. Для нас важно, что различают высокодифференцированные НЭОЖ — это подавляющее большинство опухолей в желудке; и низкодифференцированные, к которым относится нейроэндокринный рак. НЭОЖ включают в себя гистамин-продуцирующие ECL-клеточные (большинство), соматостатин-продуцирующие D-клеточные, гастрин-продуцирующие G-клеточные и серотонин-продуцирующие EC-клеточные опухоли.
Также для нас очень важна классификация и система градации нейроэндокринных неоплазий по степени злокачественности. На основании митотического индекса (определяется подсчетом количества митозов в 10 репрезентативных полях зрения) и индекса пролиферативной активности Ki-67 (%) нейроэндокринные опухоли по своей градации подразделяют на G1, G2 и G3. G1 — это низкая степень злокачественности. Для таких опухолей характерен митотический индекс <2 и индекс Ki-67 <3 %. К G2 относятся нейроэндокринные опухоли с промежуточной степенью злокачественности. Для них характерен митотический индекс 2–20 и индекс Ki-67 от 3 % до 20 %. Самые опасные — НЭОЖ G3 с высокой степенью злокачественности, у которых митотический индекс >20 и индекс Ki-67 >20 %.
Важные отличия
Также НЭОЖ подразделяются на 3 типа в зависимости от патологических состояний, на фоне которых они возникают. Каждый тип имеет важные отличия с точки зрения клинической картины, прогноза и тактики лечения.
НЭОЖ 1-го типа встречаются у пациентов с хроническим атрофическим гастритом типа А, включая аутоимунный и атрофический гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori. Они составляют около 70–80 % всех НЭОЖ и относятся к хорошо дифференцированным опухолям, имеют хороший прогноз, развиваются из энтерохромаффиноподобных клеток тела и дна желудка, которые в норме продуцируют гистамин.
Встречаются чаще у женщин в возрасте старше 60–65 лет (60–70 %). Патогенез связан с хроническим дефицитом соляной кислоты, который стимулирует антральные G-клетки секретировать гастрин, развивается вторичная гипергастринемия, вследствие которой возникает гиперплазия желудочных нейроэндокринных клеток и развитие мультифокальных НЭО.
Как правило, опухоли 1-го типа имеют размер <2 см, множественные, с крайне низким метастатическим риском (отдаленные метастазы наблюдаются у 1–2 % больных) и благоприятным прогнозом. Основной метод их лечения — эндоскопический.
Рис. 1. Эндоскопическая картина НЭОЖ 1-го типа.— Если говорить об эндоскопической картине, то это множественные мелкие образования, исходящие из слизистой оболочки или подслизистого слоя на фоне атрофии слизистой. Размер обычно от 2 до 5 миллиметров (см. рис. 1). Для них характерны разветвленные капилляры на поверхности (возникают за счет секреции гистамина, который вызывает их расширение) и так называемые червеобразные сосуды. Наиболее частая локализация НЭОЖ 1-го типа — тело и дно желудка, которые относятся к кислотопродуцирующей зоне слизистой оболочки желудка, — уточнила Татьяна Маевская.
Опухоли 2-го типа встречаются реже: составляют 5–6 % всех НЭОЖ. Так же как и образования 1-го типа, они вызваны гипергастринемией. Имеют промежуточный малигнизационный потенциал и худший прогноз в сравнении с опухолями 1-го типа.
У женщин и мужчин встречаются примерно с одинаковой частотой. Как правило, ассоциированы с синдромом множественных нейроэндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) и синдромом Золлингера — Эллисона. Развиваются из ЭХП-клеток и ассоциированы с гипергастринемией вследствие наличия гастриномы при данных синдромах. Приблизительно у 30 % пациентов с этим типом опухоли обнаруживают метастазы в лимфатические узлы. Пациенты обычно имеют симптомы синдрома Золлингера — Эллисона: диарею, сердцебиение, пептические язвы.
— Эндоскопически чаще можно увидеть множественные образования небольшого размера, которые встречаются в теле и области дна желудка (см. рис. 2). Они могут возникать на неизмененной и гиперплазированной слизистой. Для них, как и для опухолей 1-го типа, характерны разветвленные капилляры и червеобразные сосуды. Кроме того, в данном случае у образований уже может быть эрозированная поверхность. Форма опухолей может быть бляшковидной. Важно проводить дифференциальный диагноз с хроническими эрозиями, полипозом желудка, которые имеют схожую эндоскопическую картину, — отметила Татьяна Маевская.
К 3-му типу относятся спорадические опухоли, которые не связаны с гиперплазией ЭХП-клеток и гипергастринемией. Они составляют около 15–20 % всех НЭОЖ. Имеют наихудший прогноз и высокий риск метастазирования.
На момент диагностирования, как правило, у 50–100 % пациентов уже есть метастазы в регионарные лимфатические узлы и отдаленные метастазы. Чаще эти опухоли наблюдаются у мужчин. Долгосрочная выживаемость более неблагоприятная (5-летняя выживаемость 70 %).
Данный тип часто относится к классу G3 с тенденцией к инфильтративному прорастанию в мышечный слой. У них более высокая способность к ангиоинвазивному росту, чем у образований 1-го и 2-го типов. Также они могут иметь высокодифференцированную морфологию.
Опухоли 3-го типа обычно функционально активны и могут вырабатывать кинины, простагландины, соматостатин, 5-гидрокситриптофан и проявляться карциноидным синдромом (приливы крови, тахикардия, диарея).
Рис. 3. Эндоскопическая картина НЭОЖ 3-го типа.Эндоскопически, как правило, врач видит одиночные образования размером более 10 миллиметров, которые не имеют мультицентричного роста (см. рис. 3). Также у данных образований наблюдаются разветвленные капилляры и червеобразные сосуды, может быть эрозированная поверхность. Чаще такие опухоли имеют инфильтративную форму роста, для них характерны глубокая инвазия в подслизистый и мышечный слой.
— Отдельно хотелось бы остановиться на нейроэндокринных раках. Это редкие опухоли, которые чаще встречаются у мужчин. Они имеют агрессивный рост и неблагоприятный прогноз. Эндоскопическая картина неспецифична: аналогична аденокарциноме. Практически у всех пациентов к моменту диагностирования имеются отдаленные метастазы. Рост агрессивный. Прогноз неблагоприятный, — добавила Татьяна Маевская.
У НЭОЖ эндоскопически различают 3 формы роста: плосковозвышающуюся, полиповидную и инфильтративную. Клинически выделяют две группы опухолей: не функционирующие без клинической картины и функционирующие с типичным или атипичным карциноидным синдромом. Типичный карциноидный синдром проявляется приливами, диареей, болями в животе, телеангиэктазиями, одышкой. Он не характерен для нейроэндокринных опухолей желудка. Атипичный карциноидный синдром — это временное багровое окрашивание кожи, телеангиэктазии, головные боли, акроцианоз верхних конечностей, отеки, слезотечение. Такие симптомы часто встречаются при НЭО 3-го типа и редко при опухолях 1-го типа.
Алгоритм и тонкости исследований
Основной метод диагностики — эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). При осмотре в белом цвете нужно оценить форму, размер, цвет, подвижность и плотность образования. При наличии соответствующего оборудования и осмотре в узкоспектральном режиме с увеличением видны изменения архитектоники слизистой оболочки, полное или частичное исчезновение ямочного рисунка, а также изменение сосудистого рисунка: дилятация кровеносных сосудов, их извитость, прерывистость, гетерогенность по форме.
НЭОЖ нужно дифференцировать с очаговой гиперплазией слизистой желудка, ангиодисплазиями, раком, лимфомой, эпителиальными образованиями.
Также в диагностике НЭОЖ важна эндосонография. Согласно рекомендациям Европейского общества по лечению нейроэндокринных опухолей 2023 года, для гастродуоденальных нейроэндокринных опухолей G1–G3 эндосонография выполняется при размере образования >1 сантиметра любого типа и при всех поражениях 3-го типа, независимо от размера, за исключением случаев обнаружения крупных или метастатических поражений.
При эндосонографии оценивается слой, из которого исходит образование, его эхогенность, однородность структуры, глубина инвазии и возможность эндоскопического удаления. Как правило, эти опухоли располагаются во втором (собственной мышечной пластинке слизистой оболочки) или третьем (подслизистом) эхографическом слое и идентифицируются как гипоэхогенные интрамуральные структуры.
Далее выполняется щипцовая биопсия образований и гистологическое исследование с обязательным определением степени злокачественности: индекса митотической активности (окраска гематоксилином-эозином) и индекса пролиферативной активности Ki-67 при иммуногистохимическом исследовании. ИГХ проводится на наличие экспрессии общих маркеров нейроэндокринной дифференцировки (синаптофизин, хромогранин А) и маркеров экзокринной дифференцировки (цитокератин 19). Биопсия слизистой оболочки желудка необходима для диагностики ее атрофии, аутоиммунного гастрита.
Кроме того, в диагностике могут иметь значение компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) (при образованиях размером >1 сантиметра, при мелких образованиях они малоинформативны), ПЭТ/КТ и соматостатин-рецепторная сцинтиграфия.
Биохимические маркеры
1. Хромогранин А в сыворотке крови. Концентрация хромогранина А в крови возрастает у 80 % пациентов с НЭО. Определение хромогранина А используется для ранней диагностики НЭО. Стойкое повышение его уровня после удаления НЭО — косвенный признак наличия метастазов и худшего прогноза заболевания.
2. Гастрин сыворотки крови. Измерение содержания базального гастрина в крови позволяет дифференцировать 1-й и 2-й типы НЭОЖ от 3-го типа. Гипергастринемия при отсутствии хронического атрофического гастрита дает основание заподозрить наследственный синдром МЭН-1 в сочетании с синдромом Золлингера — Эллисона.
3. Вазоактивный пептид сыворотки крови.
4. Серотонин плазмы.
5. Нейронспецифическая энолаза в крови.
6. Гистамин в крови.
7. 5-гидроксииндолуксусная кислота в моче (продукт распада серотонина).
Таким образом, если говорить о диагностическом алгоритме при НЭОЖ, сначала выполняется эндоскопическая диагностика, затем взятие биопсийного материала с последующим гистологическим исследованием и иммуногистохимическим исследованием для определения грейда. Затем определяется распространенность опухолевого процесса, для этого выполняются эндосонография, УЗИ, КТ, могут проводиться ПЭТ/КТ, сцинтиграфия. Также необходимо исследование биохимических маркеров (хромогранин А, гастрин, серотонин). Повышенный уровень гастрина, атрофия слизистой оболочки желудка, множественные мелкие образования — 1-й тип НЭОЖ. Повышенный уровень гастрина, наличие синдрома Золлингера — Эллисона говорит о 2-м типе НЭОЖ. Если уровень гастрина в норме, отсутствует атрофия слизистой оболочки желудка и опухоль одиночная — эти признаки указывают на 3-й тип НЭОЖ.
Выбор метода лечения
Лечение НЭОЖ проводят в зависимости от типа опухоли, ее размера, глубины инвазии в стенку желудка и степени злокачественности. Каким бы способом ни устранялась НЭО, главное — полное удаление очага образования.
Основными методами эндоскопического удаления НЭОЖ являются эндоскопическая резекция слизистой (EMR) и эндоскопическая диссекция в подслизистом слое (ESD). Методы хирургического лечения — резекция желудка или гастрэктомия.
Согласно российским клиническим рекомендациям по нейроэндокринным опухолям 2025 года, при НЭОЖ 1-го и 2-го типов выполняется эндоскопическая резекция слизистой при опухолях G1–G2 размерами >10 мм, в том числе при множественных и рецидивных НЭОЖ.
При опухолях >20 мм, инвазии в мышечный слой, метастазах в лимфатических узлах — резекция желудка или гастрэктомия.
При НЭОЖ 3-го типа — эндоскопическая резекция слизистой при опухолях G1 размерами <10 мм. Резекция желудка или гастрэктомия — во всех остальных случаях: G1 >10 мм, G2–G3, инвазия в мышечный слой, метастазы в лимфатических узлах. При дуоденальных НЭО показана эндоскопическая резекция слизистой при нефункционирущих НЭО G1 размерами <10 мм. Резекция двенадцатиперстной кишки, или панкреатодуоденальная резекция — во всех остальных случаях: размеры >10 мм, функционирующие НЭО, G2–G3, инвазия в мышечный слой.
Также, согласно российским рекомендациям, необходимо пожизненное диспансерное наблюдение пациентов с НЭО после завершения лечения (см. таблицу). При этом должна соблюдаться частота обследования: первый и второй годы — 1 раз в 3 месяца, третий-пятый годы — 1 раз в 6 месяцев, после 5 лет — 1 раз в год.
Таблица. Рекомендации по наблюдению пациентов с НЭОЖ и учетом типа и статуса опухоли (в течение всей жизни).
Объем обследований при диспансерном наблюдении определяется с учетом локализации типа и статуса опухоли.
В нашей стране лечение, а также наблюдение, сроки и объем обследования после лечения регламентированы постановлением Минздрава от 6 июля 2018 г. № 60 «Об утверждении клинического протокола “Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований”». Наблюдение после удаления НЭОЖ осуществляется в следующие сроки: первый год — 1 раз в 3 месяца, второй год — 1 раз в 6 месяцев.
В последующем — пожизненно 1 раз в год. Объемы наблюдения: физикальное, лабораторное, инструментальное исследования (ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости, рентгенологическое исследование легких), консультации смежных специалистов. По показаниям могут выполняться КТ, МРТ, колоноскопия и другие методы обследования.
Задачей такого диспансерного наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания в целях незамедлительного начала лекарственной терапии или хирургического лечения в случае хирургически операбельных клинических ситуаций.