ПИД — это группа заболеваний, в основе которых лежит генетически детерминированное нарушение функций иммунной системы. Диагностика основана на комплексном, междисциплинарном, клинико-анамнестическом обследовании пациента, определении иммунологических показателей и молекулярно-генетическом исследовании с использованием секвенирования нового поколения. Современная классификация первичных иммунодефицитов (или врожденных ошибок иммунитета), опубликованная в конце 2024 года, содержит 559 отдельных нозологий. За последние 4 года в нее включено более 100 новых заболеваний, причем большая их часть связана с иммунодисрегуляцией и аутовоспалительными синдромами, представлена в высокорейтинговых журналах и одобрена мировым медицинским сообществом.
Анжелика СолнцеваНа сегодняшний день в Республиканский регистр первичных иммунодефицитов Республики Беларусь включены 820 пациентов с верифицированным диагнозом первичного иммунодефицита, при этом за последнее десятилетие — около 20 пациентов с новыми болезнями, впервые описанными в медицинской литературе. В данной статье приведены клинические примеры пациентов с новыми заболеваниями, которые диагностированы в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии.
Клинический случай № 1
Мальчик, 2022 года рождения. Впервые направлен на консультацию в РНПЦ ДОГИ в возрасте 1 года с жалобами на задержку темпов физического развития. Ребенок от второй неосложненной беременности, срочных родов, при рождении вес 3 740 г и рост 54 см.
Михаил БелевцевИз анамнеза известно, что в возрасте 3–4-х месяцев после плановой вакцинации и перенесенной острой респираторной инфекции мама стала замечать у ребенка признаки задержки моторного развития (перестал удерживать голову, поворачиваться), нистагм. После очередного инфекционного эпизода (острой кишечной инфекции, вызванной Clostridium difficile в возрасте 1,5 года) и перенесенной ветряной оспы (в возрасте 1 года 10 месяцев) отмечены дальнейший регресс в развитии ребенка, усиление неврологической симптоматики с последующим нарушением формирования моторных и речевых навыков, с периодами ухудшения во время инфекционных заболеваний. Неврологом диагностирована задержка этапов развития, задержка психомоторного развития с формирующимся спастическим тетрапарезом и глазодвигательными нарушениями. Лабораторно: снижение содержания паратгормона и витамина D3, высокие показатели ионизированного кальция.
Ребенку выполнено иммунологическое исследование: показатели иммунограммы, уровни иммуноглобулинов в пределах возрастной нормы. Однако с учетом клинических данных в январе 2025 года с целью верификации диагноза было выполнено полное экзомное секвенирование. Определены два гетерозиготных варианта в гене RNU7-1.
Юлия ЖаранковаПо результатам капиллярного секвенирования по Сэнгеру выявленных мутаций у родителей был подтвержден гетерозиготный компаунд. На основании полученных данных установлен диагноз: синдром Айкарди — Гутьереса 9-го типа, ассоциированный с гетерозиготным компаундом RNU7-1 n.40_47del и RNU7-1 n.31G>A.
Синдром Айкарди — Гутьереса (интерферонопатии I типа) характеризуется прогрессирующей лейкоэнцефалопатией с ранним началом, с кальцификацией базальных ганглиев, прогрессирующей церебральной атрофией, которые указывают на системный воспалительный процесс. Выделяют 9 подтипов синдрома Айкарди — Гутьереса, 9-й подтип является наиболее тяжелым вариантом с неблагоприятным прогнозом.
Описаны 2 новых гена, отвечающих за фенотип данного синдрома: LSM11 (всего 2 пациента в мире) и RNU7-1 (всего 16 пациентов в мире). Найденные мутации приводят к аккумуляции нуклеиновых кислот в цитоплазме. Аномально высокие уровни нуклеиновых кислот распознаются цитоплазматическими ДНК-сенсорами, цель которых — выявление вирусных инфекций. Таким образом, инициируется сигнальный каскад активации регуляторных факторов транскрипции интерферона для индукции интерферона I типа. Со временем присоединяются другие клинические признаки: поражение кожи, глаукома, гипотиреоз и волчаночноподобное заболевание.
В настоящее время отсутствуют разработанные клинические протоколы лечения синдрома Айкарди — Гутьереса. Тем не менее прогресс в понимании молекулярного и клеточного патогенеза интерферонопатий I типа способствовал разработке новых подходов к лечению этой группы заболеваний. Перспективным направлением является использование ингибиторов янус-киназ. Терапия будет иметь наибольшую пользу на ранних стадиях заболевания. Однако даже при своевременном назначении прогноз остается сомнительным. Повышение уровня сигнала интерферона I типа, по-видимому, пожизненно, что способствует дальнейшей прогрессии клинических проявлений. Кроме того, высок риск осложнений терапии, таких как присоединение вторичной инфекции, развитие анемии, лимфопении и тромбозов.
Клинический случай № 2
Девочка, 2013 года рождения. Впервые направлена в центр на госпитализацию в возрасте 3-х месяцев по поводу двусторонних множественных очагов уплотнения легочной ткани, анемии, гепатоспленомегалии, неуточненного гепатита, примеси крови в стуле.
Из анамнеза известно, что девочка родилась от 3-й беременности, 3-х родов, первая из двойни (второй — мальчик), двое старших братьев здоровы. Вес 2 970 г при рождении. На 2-е сутки после рождения поступила в отделение анестезиологии и реанимации областной детской больницы с явлениями гепатита. На первом году жизни перенесла пневмонию, неоднократно обструктивные бронхиты. В ходе наблюдения у девочки отмечено снижение гемоглобина, периодически принимала препараты железа. В 2018 году был выставлен диагноз «бронхиальная астма», получала базисную ингаляционную терапию с положительным эффектом и с выходом в ремиссию. Весной 2022 года зарегистрировано несколько эпизодов обморока у девочки, появились жалобы на следы крови на нижнем белье, учащенный стул. При госпитализации выставлен диагноз: язвенный колит с тотальным поражением толстого кишечника, хроническое непрерывное течение. В сентябре 2023 года диагностирована болезнь Берже (лейкопластический пигментный васкулит кожи).
По данным иммунологического исследования, показатели клеточного иммунитета в пределах нормы. Отмечено повышение содержания IgG до 16,23 г/л, IgA до 3,17 г/л, ускоренная СОЭ. С учетом анамнеза заболевания ребенку проведено молекулярно-генетическое исследование (полногеномное секвенирование). Выявлен генетический вариант LYN (NM_002350.3: c.1522T>G, p.Tyr508Asp).
На основании полученных данных был выставлен диагноз: «Системный аутовоспалительный синдром с васкулитом, ассоциированный с гетерозиготным вариантом LYN c.1522T>G. Язвенный колит с тотальным поражением толстого кишечника. Бронхиальная астма, аллергическая форма. Субклинический гипотиреоз. Врожденный криптогенный гепатит».
Ввиду редкости данной патологии специальное лечение на сегодняшний день не разработано. Прогноз остается сомнительным. Перспективным направлением в лечении этого заболевания является применение дазатиниба и препаратов ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО). Отдельные клинические обзоры демонстрируют эффективность дазатиниба — на фоне лечения нормализуются уровни белков острой фазы воспаления, существенно снижается провоспалительный иммунный ответ и отмечается регресс фиброза печени. Лечение ингибиторами ФНО способствует подавлению системного воспаления. Комбинированная терапия дазатинибом и ингибиторами ФНО также может быть еще одним потенциальным вариантом лечения.
Мутации в гене LYN при аутовоспалительных синдромах описаны в 2022 году как отдельное заболевание, ассоциированы с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующимся гиперактивацией эндотелиальных клеток и нейтрофилов (повышена адгезия нейтрофилов к стенкам сосудов), пурпурной сыпью на коже, нейтрофильным васкулитом, крапивницей, атопическим дерматитом, гепатитом, фиброзом печени, формированием кальцинатов в печени, гепатоспленомегалией, колитом, артритом, астмой, периодической лихорадкой, анемией, тромбоцитопенией и частыми инфекциями.
Клинический случай № 3
Девочка, 2009 года рождения. Впервые направлена в РНПЦ ДОГИ в возрасте 1 года по поводу тромбоцитопении, лейкопении, анемии, гепатоспленомегалии на фоне множественных врожденных пороков развития, перенесенного врожденного криптогенного гепатита. В анамнезе у пациентки хирургическая коррекция врожденного порока развития: промежностной эктопии анального отверстия.
Из анамнеза известно, что она первый ребенок в семье от третьей беременности. У матери первая и вторая беременности закончились выкидышем на ранних сроках. Сибс от четвертой беременности (девочка) клинически здоров. С учетом выявления у пациентки фагоцитирующих макрофагов, наличия цитопении, гепатоспленомегалии был заподозрен гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. На фоне лечения была достигнута гематологическая стабилизация, без выхода в стойкую ремиссию по тромбоцитопении. В 2019 году пациентка перенесла внебольничную очаговую пневмонию, осложненную бронхиолитом, гидротораксом, гидроперикардом. После купирования осложнений продолжала наблюдение в РНПЦ ДОГИ с диагнозом: «Цитопенический синдром, компенсированный. Гепатоспленомегалия. Синдром портальной гипертензии. Миопия средней степени обоих глаз. Расходящееся содружественное косоглазие с вертикальным компонентом. Амблиопия низкой степени обоих глаз. Анизометропия. Тугоухость врожденная 3–4-й степени двусторонняя. Субклинический гипотиреоз. Гипоплазия щитовидной железы. Очагово-интерстициальные изменения в легких. Двухсторонний гидроторакс. Лимфаденопатия средостения».
Учитывая клинические данные и анамнез, ребенку проведено иммунологическое и молекулярно-генетическое исследование по клиническому протоколу обследования на ПИД. По результатам иммунологического исследования выявлено сохраняющееся в динамике снижение уровня IgG и В-лимфоцитов, переключенных В-клеток памяти. Пациентке выполнено таргетное секвенирование генов ПИД, выявлен патогенный гетерозиготный вариант в гене CDC42 c.203G>A (p.Arg68Gln), ассоциированный с аутосомно-доминантным синдромом Такеноши — Косаки.
Заболевание впервые описано в 2015 году, в классификацию ПИД включено в 2019-м. Выявленная патогенная мутация CDC42, ассоциированная с синдромом Такеноши — Косаки, приводит к формированию врожденных пороков развития, недостаточности костного мозга, гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, аутовоспалению. Известно, что ген CDC42 участвует во многих процессах в клетке: активации транскрипции, регуляции клеточного цикла, организации цитоскелета, эндоцитозе рецепторов и др.
Таким образом, с учетом полученных генетических данных был выставлен диагноз: «Первичный иммунодефицит, синдром Такеноши — Косаки (ассоциированный с мутацией CDC42 c.203G>A (p.Arg68Gln))». Дополнительно выявлено носительство гетерозиготной мутация UNC13D c.408_41del (p.Cys136Trfps*7), ассоциированной с семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.
Прогноз при данном заболевании остается сомнительным и зависит от многих факторов, таких как реакция на проводимое лечение, наличие осложнений и индивидуальные особенности организма. Специальное лечение не разработано. Проводится симптоматическое лечение, хирургические коррекция пороков развития по показаниям.
Представленные клинические случаи описывают сложный диагностический поиск у пациентов, который занимал достаточно большой временной промежуток. Ведущую роль в выявлении новых болезней, связанных с иммунодефицитом, сыграло внедрение методов секвенирования нового поколения в диагностическую практику РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии. В настоящее время в центре идет активная работа по верификации диагноза у 288 пациентов с долгим диагностическим периодом. Важно понимать, что в недалеком будущем будут описаны новые заболевания у тех пациентов, у которых в настоящее время диагностический поиск еще не дал результатов.