Заместитель директора по научной работе НИИ антимикробной химиотерапии Смоленского госмедуниверситета, кандидат мед. наук Андрей Дехнич на 9-м съезде врачей-анестезиологов-реаниматологов Республики Беларусь представил доклад, посвященный новым возможностям преодоления антимикробной резистентности грамотрицательных патогенов.
Статистика
Проблема антибиотикорезистентности привлекает большое внимание во всем мире. Мы говорим о трех группах бактериальных возбудителей инфекционных болезней, по которым существует критическая необходимость в разработке новых препаратов. К ним относятся ацинетобактер, синегнойная палочка и энтеробактерии, устойчивые к карбапенемам, а также энтеробактерии, устойчивые к цефалоспоринам 3–4-го поколения за счет продукции бета-лактамаз расширенного спектра действия.
Грамотрицательные возбудители — наибольшая проблема, что показывают российские данные частоты выделения бактериальных возбудителей при нозокомиальных инфекциях (n=10 559, 2017–2019 гг.).
Klebsiella pneumoniae находится на первом месте (более 26 %), далее синегнойная палочка (около 17 %) и Аcinetobacter baumannii (около 15 %). С точки зрения частоты выделения группа энтеробактерий составляет более 50 % от всех возбудителей, которые выделяются при нозокомиальных инфекциях в России.
К слову, в РФ у нас есть масштабная статистика по этиологии, антибиотикорезистентности. Говоря о Беларуси, мы можем опираться на отчет ВОЗ за 2019 год с данными по 2018-му.
И видим, что проблемы одинаковые.
Что касается Klebsiella pneumoniaе, например, то устойчивость этого возбудителя к цефалоспоринам 3–4-го поколения более 80 %. По имипенему, меропенему 70 % огромная цифра, что делает лечение таких инфекций очень сложным.
К счастью, по кишечной палочке и в Беларуси, и в России проблема устойчивости к карбапенемам пока менее распространена. Единственный нюанс — непонятно, какие это штаммы — внебольничные или нозокомиальные, поэтому сложно сделать однозначный вывод, где конкретно кроется проблема. Скорее всего — и там, и там.
У синегнойной палочки и ацинетобактера крайне высока частота устойчивости к карбапенемам (около 70 % и более 90 % соответственно) — абсолютное повторение ситуации в РФ. То есть для наших стран за последние 20 лет ситуация изменилась кардинально. На рубеже тысячелетий такие условно универсальные схемы терапии бактериальных инфекций, как карбапенем плюс что-то активное против проблемных резистентных грамположительных возбудителей, работали более чем в 95 % случаев.
По состоянию на 2019 год при назначении комбинации имипенем+ванкомицин или меропенем+ линезолид при нозокомиальной инфекции шанс,что мы перекроем возбудителей, составляет менее 40 %.
Что считать новыми возможностями преодоления антибиотикорезистентности?
Новые антибиотики, комбинации новых и старых препаратов, комбинации старых антибиотиков, которые ранее не использовались, или альтернативы антибиотикам, такие как бактериофаги? Сразу отметем два последних пункта. Мы пытались применять комбинации старых антибиотиков, но при этом эффективных так и не появилось. Что касается альтернативных методов — они сегодня не могут не то что заменить антибиотики, но даже помочь в решении проблемы грамотрицательных инфекций.
Новыми будем считать препараты, которые были зарегистрированы в мире за последние 10 и менее лет. Это 7 препаратов, но только 2 из них представлены на территории РФ: цефтазидим/авибактам, цефтолозан/тазобактам. Является ли большой проблемой то, что не зарегистрированы имипенем/релебактам, меропенем/ваборбактам, плазомицин, эравациклин, цефидерокол? Я бы сказал, действительно жаль, что цефидерокол недоступен. Но в целом использование цефтазидима/авибактама было своего рода революцией в лечении инфекций, вызванных энтеробактериями, устойчивыми к карбапенемам.
Цефтолозан/тазобактам — препарат другого профиля, мало интересен для терапии энтеробактерий, в основном представляет интерес для лечения инфекций, вызванных синегнойной палочкой. Новых возможностей для лечения резистентных грамотрицательных инфекций у нас не так много.
Рекомендации
В 2019 году в России появились методические рекомендации по лечению инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями. Перечень таких возбудителей достаточно широкий, как грамотрицательных, так и грамположительных. Есть ли какие-то международные рекомендации? Первое, что появилось за продолжительный промежуток времени, это рекомендации Американского общества по инфекционным заболеваниям — в сентябре 2020 года. Фактически они сфокусированы на двух проблемных группах возбудителей — это энтеробактерии, устойчивые к карбапенемам, энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), и синегнойная палочка.
Где же ацинетобактер? В ноябре 2021 года выпустили вторую часть рекомендаций, которая включает и Аcinetobacter baumannii, и Stenotrophomonas maltophilia, и энтеробактерии, которые продуцируют АmpC-бета-лактамазы. Но эта группа не такая проблемная по сравнению с карбапенем-резистентными возбудителями.
Совсем недавно были опубликованы европейские рекомендации по лечению инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями. В них 4 пункта, из которых два — это энтеробактерии, устойчивые к карбапенемам, и энтеробактерии, устойчивые к цефалоспоринам 3-го поколения, а также синегнойная палочка, устойчивая к карбапенемам, и ацинетобактер, устойчивый к карбапенемам.
Нужны ли новые возможности антибиотикотерапии?
Эта проблема у нас имеет очень длительную историю. По большому счету, еще в начале 2000-х годов мы говорили, что цефалоспорины 3-го поколения — группа препаратов, потерянных для лечения внутрибольничных инфекций, ведь уже по состоянию на 2002 год в России среди нозокомиальных энтеробактерий устойчивость к цефалоспоринам 3-го поколения составляла 60 %.
Однако до недавнего времени было принято считать, что внебольничные инфекции, вызванные энтеробактериями, — инфекции мочевых путей, интраабдоминальные инфекции, внебольничный перитонит — могут успешно лечиться с использованием цефалоспоринов 3–4-го поколения.
С начала 2010-х годов ситуация изменилась. В 2011-м в России устойчивость к цефалоспоринам 3-го поколения составила примерно 20 %, в 2010-х флюктуация — 30–40 % в зависимости от выборки. Это, безусловно, очень нас беспокоит, ведь в таком случае приходится рассматривать всех пациентов с грамотрицательными инфекциями, даже внебольничными, как пациентов, которые должны получать карбапенемы.
Можем ли мы чем-то заменить карбапенемы? При тяжелых инфекциях, видимо, нет. Новые варианты терапии вряд ли здесь интересны, потому что тот же самый цефтазидим/авибактам прекрасно будет действовать на энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, но мы все-таки рассматриваем его как препарат, который нужно использовать в случае инфекции, вызванной карбапенем-резистентными штаммами.
Цефтолозан/тазобактам будет активен в отношении кишечной палочки, в отношении же Klebsiella pneumoniaе активность его очень низкая.
Клинические подходы
Что говорится в американских рекомендациях об инфекциях, при которых штамм устойчив и к эртапенему, и к меропенему, когда результаты детекции карбапенемаз недоступны либо отрицательны? Такая ситуация свидетельствует о том, что штамм вырабатывает карбапенемазы. Предлагаются исключительно новые ингибиторозащищенные бета-лактамазы: цефтазидим/авибактам, меропенем/ваборбактам, имипенем/релебактам, причем цефтазидим/авибактам не зря назван первым — он здесь наиболее применим.
Одинаковы ли подходы к антибиотикотерапии вне зависимости от продуцируемых карбапенемаз? Нет. Клиницистам, которые работают в стационарах и встречают пациентов с нозокомиальными инфекциями, безусловно, надо знать три фермента.
Прежде всего ОХА-48-карбапенемазы. Они наиболее распространены в России и, могу предположить, в Беларуси. Американские и европейские рекомендации говорят, что в этом случае предпочтительнее цефтазидим/авибактам, потому что ОХА-48-карбапенемазы очень слабо разрушают цефалоспорины 3–4-го поколения, а вот карбапенемы они разрушают прекрасно. В то же время новые ингибиторы — авибактам, релебактам и ваборбактам очень плохо ингибируют этот тип ферментов. Соответственно, цефтазидим/авибактам здесь является наиболее предпочтительным вариантом. Альтернативой американские рекомендации называют цефидерокол.
Также говорится, что у пациентов с интраабдоминальными инфекциями для терапии можно рассмотреть тигециклин и эравациклин (которого у нас опять-таки нет). Говорится, что повышенный режим тигециклина может быть эффективнее стандартного режима дозирования.
Почему не назначить просто цефтазидим или цефепим, либо цефепим/сульбактам, не дать пациенту ампициллин/сульбактам или амоксициллин/клавуланат плюс цефалоспорин? К сожалению, работать все это будет редко, потому что продуценты ОХА-48-карбапенемаз — это в основном Klebsiella pneumoniaе, и обычно штамм продуцирует БЛРС, а значит, монотерапия цефтазидимом или цефепимом будет неэффективна.
А что если мы используем комбинацию «старый цефалоспорин + старый ингибитор»? У нас есть критерии интерпретации для цефтолозана/тазобактама, т. е. это даже новый цефалоспорин + старый ингибитор, но этот подход не будет работать, хотя теоретическая подоплека есть. Почему? Потому что сейчас в основном штаммы энтеробактерий продуцируют СТХ-М бета-лактамаз расширенного спектра действия в большом количестве, и концентрации препаратов не хватает, чтобы справиться с продукцией бета-лактамаз.
По поводу продуцентов КРС-карбапенемаз: то же самое, что и с продукцией ОХА-48, — цефтадизим/авибактам.
Если штамм продуцирует NDM и другие металло-карбапенемазы?
В этом случае цефтазидим/авибактам как гегемонная терапия не сработает, ведь авибактам не ингибирует NDM-карбапенемазы. Но выход есть: мы добавляем известный антибиотик азтреонам, он не разрушается металлоферментами. Один его не получится использовать, нужен цефтазидим/авибактам — потому что штаммы, продуцирующие карбапенемазы, обычно одновременно продуцируют и бета-лактамазы расширенного спектра действия, которые разрушат азтреонам. Альтернатива — глицилциклины.
А что если штамм продуцирует несколько карбапенемаз? В этом случае мы лечим инфекцию как вызванную продуцентами металло-карбапенемаз.
Сейчас часто рассматривают полимиксины как панацею при лечении инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями. Но это вовсе не панацея, особенно в отношении энтеробактерий, у которых и резистентность к ним бывает не так редко, и даже при наличии чувствительности эффективность терапии полимиксинами оставляет желать лучшего. Кроме того, наши лаборатории не могут определить чувствительность к полимиксинам.
Нужна ли комбинированная терапия при инфекциях, вызванных карбапенемаза-продуцирующими энтеробактериями?
Однозначно не рекомендуется. Сейчас есть новые ингибиторозащищенные бета-лактамы, есть цефтазидим/авибактам, которой прекрасно работает в монотерапии за исключением одного случая: если это продуценты NDM-карбапенемаз (тогда, напомню, добавляем азтреонам, чтобы перекрыть резистентность).
Европейские комендации при тяжелых инфекциях однозначно рекомендуют меропенем/ваборбактам или цефтазидим/авибактам при наличии чувствительности к ним. При тяжелых инфекциях, которые вызывают энтеробактерии, продуцирующие металло-бета-лактамазы, устойчивые ко всем антибиотикам, нужен цефидерокол. А поскольку у нас его нет, остается комбинация «цефтазидим/авибактам + азтреонам».
При нетяжелых инфекциях рекомендации предлагают использовать старые антибиотики на основе данных по in vitro чувствительности в зависимости от локализации инфекции. При осложненных инфекциях мочевыводящих путей (ИМП) рекомендуется применять аминогликозиды, но не тигециклин. Если энтеробактерия устойчива к карбапенемам и есть чувствительность к тигециклину, то его можно применять, кроме тех случаев, когда это инфекция мочевых путей, инфекция кровотока или нозокомиальная пневмония. Если тигециклин все же используется, то обязательно в высоких дозах, что противоречит официально одобренной инструкции.
Если есть чувствительность к аминогликозидам, то при ИМП не жизнеугрожающей можно попробовать применить гентамицин.
Результаты исследований
Есть масса подтверждений эффективности новых ингибиторозащищенных бета-лактамов при терапии инфекций, вызванных карбапенем-резистентными бактериями. Результаты одного из первых зарубежных исследований (2017 год) показали, что у пациентов, которые получали цефтазидим/авибактам, был достоверно более высокий уровень клинического излечения на 30-й день (85 %) по сравнению с другими возможными вариантами терапии (37–48 %). Пациентов было не очень много, поэтому влияние на летальность в этой первой работе показано не было, но клиническая эффективность — однозначно да.
Если мы посмотрим на варианты терапии с использованием старых препаратов, то увидим момент токсичности: и колистин, и аминогликозиды — нефротоксичные препараты. По частоте развития острой почечной недостаточности на 7-й день терапии цефтазидим/авибактам выглядит намного лучше (9 %), чем комбинации с использованием аминогликозидов и особенно полимиксинов: карбапенем+аминогликозид — 17 %, карбапенем+колистин — 43 %, другие комбинации — 12 %. Также есть данные о том, что летальность ниже у пациентов, которые получили цефтазидим/авибактам.
С чем может быть связана неэффективность цефтазидима/авибактама у пациента с инфекцией? Есть три сценария. Первый: инфекцию вызывают не энтеробактерии или не только они. Здесь нужна очень хорошая микробиология — мы должны понять, что провоцирует инфекцию на самом деле. Возможно, там есть еще стафилококк и нужен препарат, активный против него, впрочем, есть еще масса возможных вариантов.
Второй: инфекцию вызывает энтеробактерия, продуцирующая NDM. В этом случае мы добавляем азтреонам либо, если инфекция нетяжелая, ищем альтернативы. Если же не сработало добавление азтреонама, возможно, препарат некачественный либо нормы хранения не соблюдались (азтреонам нестабилен). Нужно вернуться к первому сценарию или перейти к третьему.
Каков же третий сценарий? Здесь речь идет об инфекции, вызванной энтеробактерией, продуцирующей не NDM. Ситуации, когда лечение неэффективно при таком раскладе, встречаются редко. Описаны, например, случаи мутантных КРС-карбапенемаз. В большинстве вариантов мы можем попытаться добавить к цефтазидиму/авибактаму карбапенем и получить нужный эффект.
Что касается резистентной синегнойной палочки, то, согласно американским рекомендациям, препаратами выбора считаются цефтолозан/тазобактам, цефтазидим/авибактам, имипенем/релебактам, цефидерокол. Если это не инфекция мочевых путей, остаются только новые ингибиторозащищенные бета-лактамные антибиотики, из которых у нас есть цефтолозан/тазобактам и цефтазидим/авибактам. Если есть чувствительность к перечисленным препаратам, то комбинировать их ни с чем не надо, возможна монотерапия.
Но синегнойная палочка — непростой биологический объект, там масса механизмов резистентности. Например, если штамм имеет основной на сегодня механизм — это продукция металло-карбапенемаз класса VIM, — тогда, к сожалению, новые варианты терапии не будут действовать, ведь авибактам не ингибирует металло-карбапенемазы плюс есть масса механизмов резистентности, которые могут обеспечивать устойчивость к азтреонаму. В таком случае мы вынуждены смотреть на полимиксины.
Но, к счастью, в 2020 году таких штаммов стало меньше — порядка 17 % в РФ, в то время как 10 лет назад их было около 30 %. Если штамм синегнойной палочки не вырабатывает металло-карбапенемазы, то мы говорим не только о колистине, но и о достаточно хороших результатах новых ингибиторозащищенных бета-лактамов. У цефтазидима/авибактама и цефтолозана/тазобактама частота резистентности 13 % и 15 %. Важно понимать, что здесь нет полной перекрестной резистентности, поэтому нужно иметь данные по фенотипической чувствительности.
Таким образом, если штамм продуцирует металло-карбапенемазы, то новые препараты нам ничего пока не дают, ждем антибиотиков, которые находятся на этапе разработки. Но если это продуцент сериновых карбапенемаз класса GES, а таких штаммов у нас около 4 % среди штаммов синегнойной палочки, то цефтазидим/авибактам с высокой вероятностью будет работать при устойчивости ко всему остальному, кроме полимиксинов.
Про ацинетобактер сказать вообще нечего, потому новых реальных терапевтических возможностей пока что нет. Возможно, цефидерокол обладает определенной активностью. Но в стадии клинической разработки находятся несколько препаратов, которые будут активны против проблемных резистентных штаммов ацинетобактера.
Ситуация непростая, сейчас мы решаем очень сложные задачи, это словно игра в трехмерные шахматы, где мы должны знать особенности микроорганизма, особенности пациента и особенности антибиотика, чтобы иметь хоть какой-то шанс на назначение адекватной антибиотикотерапии.