Директор Научно-исследовательского института ревматологии им. В. А. Насоновой, заведующий кафедрой ревматологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России, доктор мед. наук, профессор Александр Лила поделился последними рекомендациями по безопасному применению НПВП.
Дифференцированный подход
— Казалось, за последнее время проблемы использования НПВП обсудили полностью. И все-таки тема неисчерпаемая. Ежегодно появляются новые статьи по оценке безопасности НПВП. Актуальность вопроса объясняется тем, что препараты данной группы принимает до 20 % населения. Это высокая финансовая нагрузка на общество. Обычно приводим данные США, так как расходы на лечение НПВП там значительные. В России и, думаю, в Беларуси это тоже большие суммы, потому что количество препаратов назначается огромное, — вводит в курс дела Александр Лила. — Назначая НПВП, ориентируемся на главную задачу — управление болевым синдромом с помощью ненаркотических методов. В России опиоиды при лечении ревматических заболеваний используются редко. А, например, в Соединенных Штатах происходит опиоидная эпидемия.
Основная цель НПВП — снижение боли и подавление воспалительного процесса.
— Здесь возникает проблема дифференцированного подхода к лечению болевого синдрома, — обращает внимание эксперт. — Когда начали переходить на определение активности того же ревматоидного артрита с помощью индекса Boolean, оказалось, что очень часто пациенты, у которых нет воспалительных изменений со стороны суставов, вместе с тем жалуются на плохое самочувствие и болевой синдром. Поэтому сейчас проводим работу, которая завязана на определении изменений при ревматических заболеваниях с помощью функциональной МРТ.
Современное оборудование позволяет определять центры в коре головного мозга, которые реагируют на тот или иной болевой синдром. Оказывается, что, например, у пациентов с ревматоидным артритом и без разные центры реагируют на боль, то есть речь идет об эмоциональной окраске болевого синдрома, развитии других патогенетических механизмов боли и повышении чувствительности. Такие исследования позволяют нам более дифференцированно подходить к назначению тех или иных лекарственных препаратов.
НПВП в ревматологии назначаются при трех основных нозологических формах — остеоартрите (контроль боли), ревматоидном артрите (контроль боли) и аксиальном спондилоартрите (контроль боли, предупреждение прогрессирования). Алгоритм применения препаратов разный.
— Во-первых, потому что различаются сами пациенты. Анкилозирующим спондилитом страдают чаще всего люди молодого и среднего возраста, остеоартритом — старшего, ревматоидным артритом — разных возрастов. Во-вторых, когда речь идет о коморбидности, в случае, например, остеоартрита применяются совершенно иные подходы к назначению терапии и по длительности, и по группе препаратов — селективные/неселективные ЦОГ-2 ингибиторы, — объясняет эксперт.
Новый взгляд на остеоартрит
— Концепция остеоартрита как болезни износа суставов ушла в прошлое, — сообщает Александр Лила. — Новая парадигма: остеоартрит — это низкоинтенсивный воспалительный процесс. Хондроциты располагают богатым рецепторным аппаратом. CD44, Toll-like-рецепторы второго и четвертого типов, молекулы адгезии — это те рецепторы, которые активизируются при воздействии на них молекулярных паттернов повреждения. Хондроциты влияют на другие клетки и продуцируют различные биологические агенты с вовлечением в процесс моноцитов- макрофагов.
В результате развивается субклинический воспалительный процесс в суставе, который в первую очередь приводит к повреждению хрящевой ткани, а затем и других околосуставных мягких тканей с формированием остеофитов, субклинического синовита и, соответственно, болевого синдрома. На сегодня описаны такие основные сигнальные пути, как нуклеарный фактор kB и митоген-активируемая протеинкиназа. Терапевтические интервенции, которые в ближайшее время будут использованы для лечения остеоартрита, завязаны на группу матриксных металлопротеиназ, группу провоспалительных цитокинов и группу хемокинов. НПВП воздействуют на некоторые из этих механизмов.
Российские специалисты вместе с коллегами из Филиппин, Китая, Таиланда и Мексики провели многоцентровое исследование пациентов с остеоартритом коленных и тазобедренных суставов, которые обращались к ВОП. В российской популяции остаточная боль (выше 4 сантиметров по 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкале) присутствовала у 41 % пациентов.
— Это умеренная боль, при которой качество жизни ухудшается, — поясняет Александр Лила. — Говоря о дифференцированном подходе к лечению таких пациентов, ориентируемся в первую очередь на купирование ноцицептивной боли. Но если речь идет о третьей, четвертой стадии остеоартрита с развитием остеофитоза, сужения суставной щели, боль приобретает нейропатический характер. Это требует другой терапевтической тактики.
Интересны новые данные по особенностям болевого синдрома, связанные с клетками системы мононуклеарных фагоцитов, с осью гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и хемокинов — осью GM-СSF-CCL17.
— Активация рецепторов колониестимулирующего фактора, которые есть на хондроцитах, моноцитах-макрофагах, приводит к синтезу факторов транскрипции и в конечном итоге к гиперпродукции хемокинов и простагландина Е2. Поэтому блокада GM-СSF может выполнять двойную, значимую при остеоартрите задачу. Опубликованы работы коллег из Японии и США по антителам к GM-СSF. Возможно, такой вариант терапии будет применяться и в нашей практике, — предполагает специалист.
В отношении остеоартрита крайне важное значение с позиции безопасности имеет ограничение применения НПВП.
— В первую очередь это связано с возрастом пациентов: в 75–80 лет человек уже принимает 8–10 препаратов. Полипрагмазия, накопленные факторы риска неизбежно ведут к тому, что во многих случаях НПВП не назначают, — поясняет Александр Лила.
Также, обращает внимание эксперт, кроме хорошо изученных сердечно-сосудистых рисков, НПВП-гастропатии в последнее время большое внимание уделяется почечному риску.
Если решается вопрос о длительном применении НПВП, определение скорости клубочковой фильтрации крайне важно.
Касательно препаратов Александр Лила отмечает:
— Метаанализ показал, что НПВП значительно эффективнее парацетамола. Причем вероятность достижения улучшения доходит до 100 %. В сегодняшних рекомендациях парацетамол, который был первым препаратом для купирования боли при остеоартрите, ушел с этого места. Рекомендуем его только в случае не очень выраженного болевого синдрома или противопоказаний к НПВП.
К слову, метод проб и ошибок при назначении НПВП никуда не делся.
— Боль — это предиктор прогрессирования остеоартрита, — обращает внимание эксперт. — Есть прямая взаимосвязь между выраженностью и длительностью болевого синдрома и прогрессированием заболевания. Поэтому используем структурно-модифицирующие препараты, локальную терапию при остеоартрите коленных, тазобедренных суставов для купирования болевого синдрома с минимальными побочными эффектами.
Отдельный вопрос — длительный контроль боли при остеоартрите. Непрерывное использование НПВП, говорит Александр Лила, лучше, чем режим по требованию, но вызывает серьезные побочные эффекты. Так, профессор медицины из Университета Декарта (Париж) Франсуа Ранну отметил, что все больше появляется информации о сердечно-сосудистых рисках при длительном приеме НПВП и вместе с тем отсутствуют однозначные данные о высоковероятном влиянии длительного приема НПВП на сдерживание прогрессирования изменений со стороны позвоночника.
Франсуа Ранну говорит, что во Франции при остеоартрите назначается максимум 7–10-дневный курс НПВП. Если болевой синдром не купируется, применяются физиотерапевтические процедуры, другие лекарственные препараты, что минимизирует желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые риски.
Вместе с тем, отмечает Александр Лила, некоторые работы по длительному применению НПВП при остеоартрите показывают, что переносимость препаратов и купирование болевого синдрома достаточно высокие. Так, проведен метаанализ 47 рандомизированных клинических исследований приема НПВП более года. Нимесулид и ряд других препаратов действительно оказывали выраженный терапевтический эффект при минимальных побочных эффектах.
— Однако необходим контроль, — подчеркивает эксперт. — Из личного опыта могу сказать, что ряд пациентов не имеет побочных эффектов НПВП, например, в отношении ЖКТ. Так, больной тяжелейшим псориатическим артритом два месяца принимал 6–8 таблеток индометацина в сутки. При контрольной фиброгастроскопии не увидели даже намеков на изменения в слизистой ЖКТ.
Ограничения в приеме НПВП связаны прежде всего с коморбидными состояниями. При остеоартрите это часто артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, заболевания сердца, боль в спине, депрессия и т. д. В таком случае назначаются препараты, обладающие минимальными рисками.
— Существует негласный запрет на применение индометацина в ревматологической практике. При этом препарат эффективный, с самым высоким кодеиновым индексом среди всех НПВП. Блестяще купирует боль, при этом стоит копейки. Но из-за огромного риска, в частности желудочно-кишечных осложнений, практически не используется, хотя кардиологи, например, после аортокоронарного шунтирования назначают индометацин в течение 3–5 дней. Пироксикам тоже хороший препарат, но редко используется из-за риска побочных эффектов, — отмечает эксперт.
Сбалансированная эффективность и минимизация побочных эффектов связаны преимущественно с селективными ингибиторами ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам). Так, нимесулид имеет некислотное происхождение (pH около 6,5), что затрудняет его проникновение в слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ и существенно снижает риск ее возможного повреждения.
Нередко поднимается вопрос о гепатотоксичности нимесулида. При экстраполяции данных спонтанных сообщений о нежелательных реакциях на число больных, получающих препарат (с учетом продаж), зафиксировано одно спонтанное сообщение о нежелательных реакциях со стороны печени на несколько миллионов пациентов.
Локальное воспаление является одной из причин болевого синдрома и прогрессирования остео-артрита. Развитию боли способствуют патологические изменения в центральных ноцицептивных проводящих путях. Имеется двусторонняя перекрестная связь между иммунной и нервной системами и развитием боли при остеоартрите. Новые терапевтические стратегии перспективны для эффективного лечения заболевания.
В рамках исследования НОТА с целью оценки результатов применения НПВП при болевом синдроме специалисты Научно-исследовательского института ревматологии им. В. А. Насоновой наблюдали 3 604 пациентов ревматологического и неврологического профилей. Врачи заполняли опросники, оценивая состояние пролеченных пациентов в реальной клинической практике. Длительность лечения НПВП ограничивалась двумя неделями. Основной критерий — частота полного купирования боли в зависимости от применения различных НПВП.
— Все используемые препараты показали достаточно высокую эффективность. Доля больных со значительным улучшением самочувствия варьировала от 49 % при использовании мелоксикама до 59,9 % при назначении ацеклофенака. Доля пациентов с нежелательными явлениями при использовании диклофенака — 14,1 %, нимесулида — 3 %, — делится результатами Александр Лила.
Вопрос дозы
Частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ возрастает при увеличении дозы у всех НПВП, в т. ч. у селективных по отношению к ЦОГ-2.
— Выбор дозы играет крайне важную роль, — подчеркивает Александр Лила. — При назначении препаратов следует ориентироваться на их обезболивающий эффект, ведь часто бывает, что у пациента любой препарат оказывает хорошее обезболивающее действие или, наоборот, назначается первый, второй, третий препарат, но они оказываются малоэффективными, и только шестой дает необходимый эффект.
Значимый фактор при выборе тактики лечения — лекарственные взаимодействия. Вероятность их возникновения увеличивается в зависимости от числа назначенных препаратов, их дозы, а также возраста пациента, состояния систем биотрансформации и элиминации макроорганизма. Так, например, прием пяти препаратов приводит к лекарственному взаимодействию у 50 % пациентов, десяти — у 100 %.
— Нередко мы не спрашиваем больного, что он принимает еще. А ведь это могут быть препараты, усиливающие побочные действия, например, антикоагулянты. Этот вопрос сегодня крайне актуален. Когда просматриваем выписной эпикриз пациента, лечение которому назначал ординатор первого года, то из списка препаратов, которых будет 10–12, можно вычеркнуть половину, — считает Александр Лила.
Девять лет на диагноз?
Вторая нозология, требующая длительного применения НПВП, — анкилозирующий спондилит.
— Учение об этом заболевании последние годы развивалось достаточно бурно. Появились критерии анкилозирующего спондилита и такие термины, как рентгенологический аксиальный спондилоартрит, нерентгенологический. Еще в 1892 году Владимир Бехтерев опубликовал статью «Одеревенелость позвоночника с искривлением его как особая форма заболевания». Тем не менее в настоящее время от появления первых симптомов до постановки диагноза проходит от 3 до 9 лет, — обращает внимание специалист.
Применение НПВП при анкилозирующем спондилите в первую очередь касается купирования дактилитов, энтезитов. Длительный прием необходим для снижения интенсивности прогрессирования поражений позвоночника. Согласно последним данным, взрослым пациентам с активным анкилозирующим спондилитом рекомендуется непрерывное лечение НПВП по сравнению с лечением НПВП по требованию. Эффективность НПВП установлена во многих контролируемых исследованиях. Однако данные, что непрерывное применение НПВП в течение двух лет приводит к меньшему рентгенологическому прогрессированию процесса по сравнению с использованием НПВП по требованию, противоречивы.
Насчет купирования боли в спине Александр Лила отмечает, что НПВП в этом случае сравнимы с опиоидами, при этом побочные эффекты встречаются реже.
Наиболее частые осложнения со стороны ЖКТ: НПВП-гастропатия, НПВП-энтеропатия, НПВП-ассоциированная диспепсия, обострение воспалительных заболеваний кишечника.
Касательно НПВП и потенциальных рисков специалист приводит в пример кеторолак — препарат с высоким обезболивающим эффектом. Как правило, используется при острой боли очень короткими курсами, поэтому не приводит к серьезным побочным эффектам. Но необходимо иметь в виду, что кеторолак является самым неблагоприятным в отношении риска инфаркта миокарда.
— Таким образом, применяя НПВП, следует учитывать нозологию, при которой назначается данный препарат, возраст пациента и его анамнез, т. е. факторы риска. Подчеркиваю: крайне важное значение как противопоказание для лечения НПВП имеет низкая скорость клубочковой фильтрации, на что обращаем недостаточное внимание, концентрируясь на сердечно-сосудистых рисках, НПВП-гастропатии, — резюмирует Александр Лила.
Комментарий
— Среди ревматических заболеваний остеоартрит в Беларуси занимает первое место по распространенности и второе по частоте получения пациентами группы инвалидности. Остеоартрит коленных суставов и мелких суставов кистей чаще встречается у женщин старше 50 лет, после 75 лет остеоартрит коленных и тазобедренных суставов диагностируется с одинаковой частотой у мужчин и женщин. От заболевания чаще страдают люди с избыточной массой тела и ожирением, варикозной болезнью нижних конечностей.
Терапия включает немедикаментозное и медикаментозное направления, а также хирургическое вмешательство на поздних этапах заболевания при неэффективности лекарственных средств. Боль — основной симптом, поэтому иногда акцент делается на ее купирование, а не на подавление активности воспалительного процесса в суставе, о котором говорил профессор Александр Лила, нормализацию метаболических процессов в хряще, кости, синовиальной оболочке, мышцах, сухожилиях, связках. Основное лечение осуществляет терапевт, врач общей практики, хирург, травматолог-ортопед. Ревматологи обычно выполняют функцию консультантов.
Существуют две важные проблемы — отсутствие первичной профилактики заболевания и отсутствие приверженности пациентов к немедикаментозным методам — соблюдению двигательного режима, снижению веса, использованию стелек, ортезов, трости, костылей. Не стоит забывать и о нарушении пациентом рекомендаций по приему препаратов, самостоятельном прекращении лечения в случае положительных результатов.