Иммунная дисрегуляция — один из компонентов аутоиммунного проявления заболевания, когда иммунные клетки действуют против структур организма. Этот биологический феномен распознавания «своего» и «чужого» контролируется особой группой лимфоцитов, известных как регуляторные Т-клетки (Treg), которые являются ключевыми составляющими воспалительной реакции и играют решающую роль в иммунной толерантности и гомеостазе.
Что такое Treg?
Treg представляют собой гетерогенную подгруппу CD4+Т-хелперных лимфоцитов с характерными иммуносупрессивными свойствами, включая секрецию цитокинов, метаболический контроль и ингибирование клеточных контактов для сдерживания чрезмерной активации иммунной системы и предотвращения аутоиммунных заболеваний, с одновременной поддержкой процессов восстановления тканей.
Treg могут воздействовать как на врожденный, так и на приобретенный иммунитет, осуществляя контроль за многими иммунными клетками, такими как нейтрофилы, моноциты, антигенпрезентирующие клетки, B-клетки и T-клетки.
На поверхности Treg присутствуют специфические антигенные маркеры (CD3+CD4+CD25+CD127lowFoxP3+), определяемые в рутинной практике иммунологической лабораторией. Однако Treg — это не гомогенная популяция клеток с общим фенотипом, а совокупность разнообразных фенотипических подтипов, которые отражают состояние созревания, дифференцировки и активации клеток. Изменение баланса или частоты подтипов Treg может указывать на изменение со стороны адекватного иммунного ответа.
Большинство популяций Treg образуются в тимусе как основная популяция регуляторных клеток, экспрессирующих специфический для всей клеточной линии транскрипционный генетический фактор FoxP3. Поддержание периферической толерантности критически зависит от естественных регуляторных Т-клеток, которые контролируют выраженность иммунного ответа на чужеродные антигены и предотвращают аутоиммунные заболевания. Помимо тимуса Treg могут дифференцироваться из обычных Т-хелперов на периферии и обладать аналогичными характерными иммуносупрессивными свойствами.
Роль Treg
Аутоиммунные заболевания возникают, когда иммунные клетки действуют против собственных белков организма. Контроль за данным состоянием осуществляют многие группы клеток, однако Treg являются ключевыми регуляторами воспалительной реакции. Нарушение численности или функции Treg — от дефицита до гиперактивности — связано с различными патологиями, включая аутоиммунные заболевания, прогрессированием онкологических заболеваний, участием в отторжении трансплантата и ряде метаболических нарушений.
При наиболее распространенных аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, сахарный диабет 1-го типа, рассеянный склероз и системная красная волчанка) Treg могут становиться дисфункциональными или их количество снижается, что способствует нарушению иммунной толерантности и развитию патологии.
Понимание сложного взаимодействия между Treg и эффекторными клетками при аутоиммунных болезнях (см. рисунок) позволяет выявить потенциальные мишени для новых терапевтических вмешательств.
Примечания: Treg (FOXP3) — Т-регуляторная клетка; Teff — Т-эффекторная клетка; DC — дендритная клетка; Th1 — Т-хелпер 1-го типа; Th2 — Т-хелпер 2-го типа; Th17 — Т-хелпер 17-го типа; TGF-β (трансформирующий ростовой фактор бета), IL-10, IL-35 — противовоспалительные цитокины; INF-γ (интерферон-гамма), IL-6, TNF-α (фактор некроза опухоли-альфа) — провоспалительные цитокины.
При СД 1-го типа аутоиммунная реакция направлена на β-клетки поджелудочной железы и способствует их гибели с нарушением продукции инсулина. У пациентов с СД 1-го типа наблюдается дисфункция Treg, что позволяет аутореактивным иммунным клеткам атаковать и разрушать β-клетки островков Лангерганса.
Механизмы дисфункции Treg при СД 1-го типа:
1. Неэффективное угнетение сигналов стимуляции для антигенпрезентирующих клеток приводит к их устойчивой активации и усиленной продукции аутореактивных эффекторных Т-клеток.
2. Снижение экспрессии рецептора CD25 (IL-2Rα) на поверхности Treg ухудшает их выживаемость на периферии.
3. Снижение секреции противовоспалительных цитокинов (IL-10, TGF-β, IL-35) способствует аутоиммунному повреждению инсулинпродуцирующих β-клеток.
В последних научных исследованиях показано, что усиление функции Treg или увеличение их популяции подавляет или сдерживает начало СД 1-го типа, сохраняет жизнеспособными β-клетки и поддерживает нормогликемию. В связи с этим одним из перспективных методов лечения СД 1-го типа у детей является введение аутологичных Treg.
Treg играют важную роль в развитии СД 2-го типа и ряде других метаболических расстройств.
У пациентов с СД 2-го отмечается как нормальное, так и сниженное количество CD3+Т-клеток, что может указывать на ослабленный иммунный надзор. Количество циркулирующих Treg отрицательно коррелирует с концентрацией глюкозы в крови натощак у лиц с нарушением толерантности к углеводам. Предполагается, что провоспалительная среда при СД 2-го типа изменяет баланс между T-хелперами 17-го типа (Th17) и Treg. Данный баланс ответственен за правильность функционирования иммунной системы. Уменьшение содержания Treg и/или увеличение содержания Th17 способствует развитию длительной метаболической дисфункции, оказывая влияние на интенсивность местного воспаления, которое в свою очередь способно ускорить развитие хронических осложнений при СД 2-го типа.
Нарушение развития Treg
Врожденные ошибки иммунитета, или первичные иммунодефициты, представляют собой гетерогенную группу преимущественно генетически обусловленных нарушений иммунной системы. Основным клиническим проявлением выступает повышенная восприимчивость к тяжелым или хроническим инфекциям из-за неспособности организма эффективно противостоять патогенам.
Особый интерес представляет сочетание иммунодефицита с аутоиммунными процессами, при котором дефект иммунного ответа соседствует с его избыточной активностью.
С 2018 года для обозначения патологий, при которых мишенью является именно регуляторная Т-клетка, используется термин «трегопатии». Согласно актуальной классификации первичных иммунодефицитов, выделяют 9 генетических нарушений, вызывающих аутоиммунные состояния, включающие трегопатии. Данный вариант патологии характеризуется наличием вариабельного по своему проявлению синдромокомплекса — IPEX-синдрома (I — иммунная дисрегуляция, P — полиэндокринопатия, E — энтеропатия, X — сцепленная с X-хромосомой). Помимо классического IPEX-синдрома, сочетающего в себе иммунодефицит и аутоиммунитет (мутация в гене FoxP3), к наиболее изученным относятся дефекты в генах CD25, STAT3GOF, CTLA4 и LRBA, важных для формирования и работы Treg.
Клиника дисрегуляции сочетает в себе весьма разнообразные синдромы, которые могут как указывать на иммунную природу заболевания, так и, наоборот, весьма неспецифичны: от эндокринологии до гастроэнтерологии. Однако, несмотря на клиническую гетерогенность, спектр иммунологических изменений может присутствовать до появления клинических проявлений, включающих увеличение количества аутоантител, экспансию аутореактивных Т-клеток и наличие измененных по своему функциональному профилю Тreg, которые теряют свою идентичность и приобретают эффекторные функции — способность к атаке на свои же антигены. При этом лимфопролиферация является частью клинического спектра и встречается не менее чем в 50 % случаев.
В Беларуси у 11 детей были идентифицированы генетические дефекты, приводящие к нарушению функции Treg: IPEX-синдром — 3 пациента, дефект STAT3-GOF — 3 пациента, дефект LRBA — 2 пациента, дефект CTLA-4 — 3 пациента.
Клинический случай
Мальчик 2022 года рождения. Впервые направлен в РНПЦ ДОГИ на консультацию к детскому гематологу в возрасте 2-х лет с жалобами на энтеропатию, пищевую и лекарственную аллергию, экзему.
Из анамнеза известно, что мальчик родился от 1-й беременности, 1-х родов. Вес 3 790 г при рождении. Привит по возрасту. Часто длительно болеет простудными заболеваниями, болел коронавирусной инфекцией, стоматитом и конъюнктивитом. Наследственный анамнез не отягощен: онкозаболеваний, аллергологических и аутоиммунных патологий в семье не выявлено.
Результаты гематологического, биохимического, серологического анализов в пределах референсных значений. По данным иммунологического исследования показатели стандартной иммунограммы и гуморального иммунитета в пределах нормы.
При исследовании минорных популяций лимфоцитов выявлено крайне низкое содержание Т-регуляторных лимфоцитов и у ребенка (СD3+CD4+CD25+Foxp3+ = 0,81%), и у мамы (СD3+CD4+CD25+Foxp3+ = 0,99 %), при норме 3,0–11,0 %. Лабораторные результаты Т-регуляторных лимфоцитов отца в пределах референсных значений.
Проведено молекулярно-генетическое исследование (полногеномное секвенирование): выявлена мутация в гене FoxP3 (с.851 С>T, p.Ala284Val).
На основании полученных данных был выставлен диагноз «первичный иммунодефицит: болезни иммунной дисрегуляции, дефекты Т-регуляторных лимфоцитов — IPEX-синдром».
Прогноз благоприятный при правильно подобранной терапии. Проводится иммуносупрессивное и симптоматическое лечение. Пациенту назначен препарат рапамицин (сиролимус) — иммунодепрессант, ингибирующий активацию и пролиферацию эффекторных Т-лимфоцитов. После подбора терапии выраженных аутоиммунных и иных проявлений заболевания не отмечено. Пациент находится под постоянным контролем.