Исследования в области психического здоровья предоставляют убедительные доказательства существования сложной связи между депрессией и воспалением. Историческую эволюцию, особенности и конвергенцию ключевых гипотез депрессии изучили авторы статьи, опубликованной в Discover Mental Health. Исследователи утверждают, что все теории депрессии взаимно дополняют друг друга, влияют одна на другую и являются составными частями более масштабной картины, при этом все они сходятся на роли воспаления. По отдельности ни одна из теорий не позволяет разработать универсальные эффективные методы терапии, и только комплексный подход прокладывает путь к инновационным стратегиям, направленным на лечение психических расстройств.
От гипотезы к пониманию
Воспаление давно признано критическим компонентом, влияющим на физиологические процессы в организме. Новые исследования указывают, что воспалительный ответ может играть значительную роль и в этиологии депрессии. Авторы статьи, представляющие подразделение биоинженерии, нейробиологии и медицины Имперского колледжа Лондона, подчеркивают, что «пересечение» воспаления и психического здоровья — не случайное совпадение. Напротив, оно предполагает наличие фундаментальных биологических механизмов, связывающих иммунные реакции с регуляцией настроения и психологическим благополучием.
Депрессия диагностирована примерно у 300 млн человек, и это число (которое, вероятно, является заниженным из-за стигмы и множества других причин) делает депрессию одним из самых распространенных психических расстройств в мире.
В исторической перспективе выделяются три ведущие гипотезы депрессии: моноаминовая, теория пластичности и теория воспаления. Авторы тезисно представили значимые принципы этих теорий, исходя из главного положения, что все эти подходы не являются изолированными, а скорее представляют собой малые синергетические фрагменты более крупной мозаики патологии депрессии, объединенные центральной темой воспаления.
Моноаминовая теория
«Депрессия вызвана дефицитом серотонина, дофамина и норадреналина»— тезис середины 1960-х годов.
В 1950-е годы ученые одной из фармкомпаний тестировали новые соединения для лечения туберкулеза и обнаружили у одного из них неожиданные побочные эффекты, включающие возбуждение, эйфорию, улучшение сна и аппетита. Это средство, ипрониазид, помимо подавления микобактерий также является ингибитором моноаминоксидазы (иМАО). Моноаминоксидаза содержится в высоких концентрациях в мозге и является ключевым ферментом, ответственным за катаболизм моноаминовых нейромедиаторов (серотонина, дофамина и норадреналина).
Так ипрониазид стал первым специализированным антидепрессантом и использовался off-label для лечения депрессии в 1958 году, а ученые начали исследовать роль нейромедиаторов в депрессии. В 1959-м в США FDA одобрило для лечения депрессии импрамин — трициклический антидепрессант (ТЦА), подавляющий обратный захват норадреналина и серотонина нейронами.
Исследования середины 1960-х годов показали, что уровни серотонина ниже в мозге суицидальных пациентов с депрессией, также в спинномозговой жидкости и моче пациентов с депрессией снижены уровни норадреналина. Эти данные, в сочетании с фармакологическим успехом иМАО и ТЦА, подтолкнули к разработке теории происхождения депрессии. Моноаминовая гипотеза предполагает, что депрессия вызвана дефицитом серотонина, дофамина и норадреналина.
В 1974 году была опубликована первая статья, описывающая селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), получивший название флуоксетин. С момента его появления было одобрено множество препаратов, нацеленных на серотонин, норадреналин и дофамин, для лечения депрессии. Эти препараты помогли миллионам людей, и с их применением связан колоссальный прогресс в истории лечении депрессии.
Однако отсроченное начало терапевтического действия (обычно требуется принимать СИОЗС в течение недель и месяцев для достижения эффекта) побудили медицинское сообщество искать альтернативы, не связанные с моноаминами.
Моноаминовая теория депрессии предполагает, что хроническое воспаление негативно влияет на нейромедиаторные системы, в частности на серотонин и дофамин. Эти нейромедиаторы играют ключевую роль в регуляции настроения, и их нарушения часто отмечаются у лиц, страдающих депрессией. Провоспалительные цитокины могут вмешиваться в синтез и транспорт этих нейрохимических веществ, приводя к проявлениям депрессивных симптомов.
Нейропластичность и нейрогенез
«Депрессия вызвана нарушениями способности мозга адаптироваться и генерировать новые нейроны и нейронные связи» — тезис середины 1990-х годов.
Здоровый мозг реорганизуется, формируя новые нейронные связи. Нейропластичность позволяет мозгу обучаться новому, восстанавливаться после повреждений и адаптироваться к изменениям. В двух конкретных областях — гиппокампе и субвентрикулярной зоне — мозг может буквально регенерировать себя в процессе, называемом нейрогенезом.
Гиппокамп стал ключевой областью исследований депрессии в середине 1990-х годов, когда ученые с помощью МРТ обнаружили потерю объема гиппокампа в группе пожилых женщин с рецидивирующей депрессией. Результаты подтвердились в последующих исследованиях и показали корреляцию между объемом гиппокампа и продолжительностью депрессии.
Гипотеза нейропластичности при депрессии была закреплена на ключевом заседании нейронаучного общества в 1999 году, где был представлен доклад под названием «Длительное лечение флуоксетином увеличивает нейрогенез в гиппокампе у крыс: новая теория депрессии». В работе было показано увеличение количества клеток на 70 % при продолжительном приеме флуоксетина. В начале 2000-х появились доказательства того же механизма у людей. Однако объем гиппокампа не стал успешным биомаркером депрессии из-за индивидуальной вариабельности размеров и пересечений с другими заболеваниями.
Суть теории нарушения нейропластичности заключается в том, что стресс и депрессия индуцируют выработку глюкокортикоидов (гормонов стресса), которые снижают уровни глутамата и серотонина. Снижение уровня глутамата может вызывать обширные морфологические изменения в гиппокампе. Серотонин также известен как фактор нейропластичности. Но тут возникает вопрос: возможно ли фармакологически таргетировать глутамат для лечения депрессии?
Вторая теория рассматривает психологический стресс, вызванный хроническими воспалительными состояниями. Лица, сталкивающиеся с персистирующим воспалением, часто испытывают повышенный стресс, что может усугублять чувство тревоги и депрессию. Особое внимание уделяется феномену «поведения болезни» — набору поведенческих изменений, происходящих, когда организм борется с инфекцией или травмой, — таким образом воспаление может приводить к социальному отстранению и потере интереса к занятиям, обычно приносящим радость. Понимание этого аспекта воспалительно-индуцированного психологического дистресса может способствовать более эффективным терапевтическим вмешательствам.
Воспалительная теория
«Депрессия вызвана активацией иммунитета» — тезис конца 1990-х годов.
Параллельно с теорией нейропластичности разрабатывалась другая гипотеза, основанная на воспалении. В 1991 году профессор химии Рональд Смит опубликовал статью под названием «Макрофагальная теория депрессии», в которой утверждал, что секреция цитокинов является причиной депрессии, в частности, у добровольцев, которым вводили цитокины, развивалось депрессивноподобное поведение. Затем стали появляться работы, подтверждающие, что болезненное состояние и депрессия имеют общие пути в форме активации иммунной системы.
Воспаление здесь рассматривается как общий термин, включающий дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA), оси «кишечник — мозг» и эндокринной системы. Несомненно, что хронические заболевания и депрессия являются коморбидными, однако точные механизмы того, как воспаление влияет на поведение, все еще изучаются.
Не только хронический стресс, но и такие заболевания, как артериальная гипертензия, ВИЧ, коррелируют с более высокой частотой депрессии по сравнению с общей популяцией.
Свежие данные из исследований COVID-19 подтверждают связь между воспалением (в случае COVID-19 с острым воспалением, вызывающим цитокиновый шторм с провоспалительными цитокинами IL-6, TNF-α, IL-1β) и депрессией. Этот механизм сложен и включает функцию гематоэнцефалического барьера и избыточное производство цитокинов, которые напрямую влияют на функцию мозга, изменяя нейромедиаторы, в частности серотонин, дофамин и норадреналин.
Воспаление, индуцированное липополисахаридами, посредством разнообразных и тонких механизмов, включающих гематоэнцефалический барьер, снижает передачу сигналов серотонина и дофамина в мозге и увеличивает передачу сигналов норадреналина. Это влияние на нейромедиаторы ставит вопрос: почему воспаление индуцирует депрессивное поведение? Ранние эволюционные «давления» на иммунную систему были преимущественно патогенными по природе, а эмоциональный отклик был направлен на сохранение энергии, нужной для заживления и восстановления. В современном обществе, где патогены представляют гораздо меньшую угрозу, социальные проблемы (тот же хронический стресс) становятся преобладающими активаторами иммунитета.
Все больше признается и влияние воспаления на нейропластичность. Исследователи обнаружили, что воспалительные состояния, включая хронический стресс, инсульт, черепно-мозговые травмы и рассеянный склероз, сопряжены с изменениями пластичности. Связь между воспалением и пластичностью, вероятно, опосредована микроглиальным BDNF (нейротрофический фактор головного мозга). Есть убедительные доказательства, что пациенты с высокими уровнями воспаления с большей вероятностью резистентны к стандартному лечению СИОЗС.
В экспериментах на животных было показано, что СИОЗС менее способны восстанавливать уровни серотонина при воспалении. Это объясняется тем, что вырабатываемый в связи с воспалением гистамин ингибирует серотонин через Н3-рецепторы.
Можно ли рассматривать использование противовоспалительной терапии как перспективное направление в лечении депрессии?
Данные неоднозначны, но демонстрируют некоторый потенциал (исследования НПВП, ингибиторов цитокинов и даже статинов). Если депрессия действительно связана с воспалением, противовоспалительные препараты могли бы стать новым вариантом лечения для пациентов, резистентных к традиционным антидепрессантам. Но остаются вызовы, связанные с типом препаратов, дозировкой и побочными эффектами.
Недавние обзоры клинической литературы, изучающей корреляции маркеров воспаления с депрессией, показали, что воспалительные реакции у пациентов с депрессией отличались от контроля примерно у трети субъектов (аналогично СИОЗС), но разошлись во мнениях о направлении и величине различий. При попытке лечить депрессию противовоспалительными средствами этот аспект чрезвычайно важен, поскольку есть доказательства, что использование противовоспалительных агентов у пациентов без воспаления может привести к неблагоприятным исходам.
Воспалительная теория депрессии описывает выработанную в ходе эволюции поведенческую реакцию на острые и хронические заболевания. Некоторые люди могут обладать генетической предрасположенностью, делающей их более уязвимыми как к воспалительным заболеваниям, так и к расстройствам настроения. Это генетическое пересечение поднимает интригующие вопросы о восприимчивости и резистентности. Изучение геномных маркеров, связанных с воспалением и депрессией, может открыть пути к персонализированной медицине, адаптированности лечения на основе уникального генетического профиля индивида.
Части одной головоломки
Все гипотезы происхождения депрессии — фрагменты одной и той же сложной и масштабной мозаики. При воспалении организм сохраняет энергию ради восстановления, поэтому уровни моноаминов, регулирующих настроение, меняются для достижения этого результата. Изменения поведения во время болезни эволюционно обоснованы, в современных обществах такой ответ вызывает стресс. Низкий серотонин — не причина, а следствие депрессии и может служить индикатором для ее диагностики и мониторинга прогрессирования. Воздействие серотонина необязательно помогает выздоравливать, вот почему многие пациенты с воспалением и депрессией плохо отвечают на терапию СИОЗС.
Сниженный серотонин, вместе со сниженным глутаматом и другими аспектами воспаления уменьшает пластичность гиппокампа, восстановить которую можно с помощью СИОЗС. Но потеря нейронных связей — это результат (маркер), а не причина депрессии.
Проблема борьбы с воспалением очень сложна. Серьезный вызов — создание надежной системы измерения нейровоспаления как биомаркера депрессии. Без этого невозможно понять, как и когда вмешиваться в цепочку воспаления, чтобы остановить его пагубное влияние на настроение. Поиск будущих методов терапии и разработка новых лекарств критически зависят от учета всех теорий для создания более всесторонней модели лечения психического здоровья, учитывающей многогранную природу психических расстройств. Продолжающиеся исследования способствуют более глубокому пониманию симбиотической связи между разумом и телом и в конечном итоге ведут к более эффективным вмешательствам и улучшенным исходам для пациентов.