Биологические различия между мужчинами и женщинами приводят к разнице в проявлении и прогрессировании многих заболеваний, что не может не сказываться на особенностях диагностики и реакции на лечение. Эти различия также влияют на взаимосвязи между заболеваниями, порождая специфические модели коморбидности и рисков в зависимости от пола. Однако биологические механизмы, объясняющие эти взаимосвязи, до сих пор остаются неизученными с точки зрения половых различий. Новое исследование, опубликованное в журнале Communications Medicine, впервые включило пол в качестве ключевой переменной в анализ данных о молекулярных механизмах заболеваний. В работе предложены новые гипотезы, объясняющие, почему определенные патологии и их комбинации чаще встречаются у женщин или у мужчин, и представляющие интерес как для науки, так и для клинической практики.
Предвзятый подход все еще работает!
Исследование проводилось в Барселонском суперкомпьютерном центре (Испания) — ведущем исследовательском институте в области высокопроизводительных вычислений.
Для проведения анализа научная группа использовала вычислительные мощности суперкомпьютера MareNostrum-5 для обработки данных, показывающих, как активируются гены.
В общей сложности команда проанализировала данные 8 906 пациентов, включающие более чем 100 заболеваний в 25 различных органах и тканях, разделяя сведения в соответствии с биологическим полом.
До сих пор в большинстве исследований, в ходе которых предпринимались попытки объяснить на молекулярном уровне, почему некоторые заболевания встречаются чаще, чем можно было бы ожидать по случайности, не учитывалась роль пола.
В исследованиях вообще в качестве стандартной модели исторически выступает мужчина, что не может не приводить к искажениям в диагностике и лечении женщин.
Считается, что и сегодня женщины все еще недостаточно представлены в клинических испытаниях (даже в этом специализированном исследовании женщины составляли 43 % участников), что приводит к неэффективной оптимизации и худшим результатам терапии. А в сочетании с ограниченным включением пациентов с коморбидностью и мультиморбидностью в клинические испытания такая недооцененность может порождать проблемы с безопасным и эффективным использованием лекарств. Поэтому крайне важно учитывать половые различия в исследованиях и клинических рекомендациях для разработки более персонализированных медицинских практик.
Коморбидности связаны с полом?
Расчет связей между заболеваниями с использованием молекулярных данных — хорошо зарекомендовавший себя подход для понимания сосуществования диагнозов и выявления возможностей для репозиционирования лекарств. Среди различных типов молекулярных данных транскриптомный анализ выделился как особенно перспективный источник благодаря высокой способности выявлять биологические механизмы, лежащие в основе отношений коморбидности. Однако, несмотря на очевидные физические и физиологические различия между женщинами и мужчинами — и их явное влияние на развитие заболеваний и коморбидность, — половые различия в транскрипционных сходствах между заболеваниями не исследовались систематически. Прогресс в вычислительных методах теперь позволяет точно выполнять такие анализы.
В данном случае исследователи создали сети заболеваний отдельно для мужчин и женщин и обнаружили, что болезни кластеризуются по-разному в зависимости от пола на основе их профилей дифференциальной экспрессии генов. Примечательно, что кластеры у женщин были более гетерогенны по категориям заболеваний (66 % кластеров у женщин и 25 % у мужчин включали заболевания из разных категорий), что предполагает различия в паттернах мультиморбидности между полами. В целом пересечение между кластерами мужчин и женщин было ограниченным.
Болезни Паркинсона и Альцгеймера значительно кластеризовались у мужчин. Эти два заболевания имели 112 общих путей, преимущественно связанных с сигнальной трансдукцией и функцией нейронов.
У женщин болезнь Альцгеймера кластеризовалась с шизофренией — 116 общих путей, включающих метаболические (метаболизм глюкозы и дыхательный электронный транспорт), метаболизм белков (убиквитинирование), а также пути нейронной системы (например, цикл высвобождения нейротрансмиттера серотонина). Интересно, что деменция (включая болезнь Альцгеймера) сосуществует у пациентов с шизофренией с относительным риском 2,29, причем у женщин с шизофренией риск выше.
Только две пары заболеваний значительно кластеризовались у обоих полов: рак поджелудочной железы — рак желудка и синдром раздраженного кишечника — язвенный колит. Но при этом пути сигнализации интерлейкинов были гиперактивны у женщин, а у мужчин преобладали процессы, связанные с клеточным циклом.
Значимость этих наблюдений подтверждается сильным соответствием между пол-специфическими транскрипционными сходствами и комбинациями заболеваний, наблюдаемыми эпидемиологически.
Точный расчет
В исследовании было показано, что 13–16 % пар заболеваний, схожих на транскриптомном уровне, являются специфичными для пола. Эти сходства восстанавливают 53–60 % известных коморбидностей, которые различаются между женщинами и мужчинами. Заболевания могут сосуществовать за счет дифференциального изменения биологических процессов.
Одна и та же комбинация заболеваний возникала по совершенно разным биологическим путям в зависимости от пола: у женщин преобладали процессы, связанные с иммунной системой и метаболизмом, у мужчин выделялись такие механизмы, как восстановление ДНК и тканей.
Анализ данных отдельно для женщин и мужчин позволил выявить биологические механизмы, свидетельствующие о том, что стратегии снижения риска должны быть специфическими для каждого пола, равно как и лечение, эффективное для мужчин, необязательно будет эффективным для женщин.
Еще в исследовании изучалась связь между сопутствующими заболеваниями и употреблением лекарств, при этом отмечалось, что некоторые широко используемые лекарства, такие как метформин, а также бронходилататоры и определенные химиотерапевтические препараты имели разные взаимосвязи в зависимости от пола.
Результаты свидетельствовали о том, что одно и то же лекарство по-разному влияло на риск сопутствующих заболеваний у мужчин и женщин.
Понимание механизмов коморбидности на молекулярном уровне заставляет переосмыслить стратегии снижения рисков и перепрофилирования лекарственных средств. Медицина больше не предполагает, что то, что подходит мужчинам, обязательно подходит и женщинам, и более адаптирована к биологической реальности каждого человека.
Необходимость учитывать переменную пола позволит преодолеть исторические предвзятости, которые все еще сохраняются в сфере общественного здравоохранения.