Проблема резус-конфликта между беременной женщиной и плодом широко освещена в медицинской литературе, ее хорошо знают врачи женских консультаций. Благодаря четким протоколам ведения эта патология своевременно диагностируется и предупреждается в большинстве случаев. Однако информации о конфликте по антигенам эритроцитов системы AB0 недостаточно, несмотря на его возможное влияние на здоровье будущего ребенка. В частности, межгрупповые иммунологические конфликты по системе групп крови АВ0 могут стать причиной гемолитической болезни новорожденных.
Повышение знаний врачей-акушеров-гинекологов и будущих родителей, акцентирование внимания на конфликтах по антигенам AB0 будет способствовать выделению среди беременных групп риска по развитию гемолитической болезни плода/новорожденного (ГБП/ГБН) и недопущению перенашивания беременности, так как именно запоздалые роды дают самые тяжелые формы ГБН, требующие заменного переливания крови.
Иммунологические аспекты при переливании крови
Наличие или отсутствие антигенов на поверхности эритроцитов и антител в плазме крови определяют группу крови человека. В норме одноименные агглютинины (антитела) и агглютиногены (антигены) в крови вместе не встречаются. Они могут оказаться вместе только в результате ошибочного несовместимого переливания крови.
Второе правило Ландштейнера о доминировании гласит, что в случае несовместимости между двумя аллелями генов групп крови доминантный аллель выражается, а рецессивный — подавляется. Для безопасного переливания крови важно учитывать генетические и иммунологические аспекты, такие как наличие антител и совместимость групп крови. В этой связи теория Ландштейнера объясняет, почему несовместимость вызывает реакции: доминирующие признаки (например, определенные антигены) могут вызывать иммунный ответ.
Постановлением Министерства здравоохранения республики Беларусь № 92 от 19 мая 2023 г. «Об утверждении Инструкции о порядке медицинского применения крови и (или) ее компонентов в организациях здравоохранения» утверждены правила безопасного переливания крови, включая требования к совместимости донорской крови и ее компонентов. Документ закрепляет необходимость учитывать иммунологические принципы (особенно относительно женщин) для предотвращения несовместимых реакций.
Постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 128 от 30 декабря 2022 г. утвержден клинический протокол «Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам с резус-иммунизацией и другими формами изоиммунизации».
Причины выработки иммунных антител
Гемолитическая болезнь новорожденных является одной из первых причин желтухи и анемии (синонимы: эритробластоз плода и новорожденного). ГБН вследствие несовместимости по системе АВ0 (АВ0-ГБН) впервые была отмечена еще в 1944 году.
Основными причинами иммунологического конфликта по системе АВ0 и выработки иммунных антител являются:
- изоиммунизация при парентеральном поступлении в организм несовместимого в групповом отношении антигена при иногруппной беременности;
- ошибочное переливании крови, несовместимой по системе АВ0.
У женщин с 0(I), А(II), В(III) группой крови могут вырабатываться иммунные антитела: анти-А и/или анти-В; анти-А, соответственно, ведущие к разрушению эритроцитов плода. В основе формирования иммунных антител к эритроцитам лежит процесс взаимодействия иммунной системы с чужеродными антигенами. Во время беременности организм женщины получает «чужеродные» антигены от собственного плода, после этого активируются специальные клетки — лимфоциты, которые начинают производить антитела и гемолизины, и иммунная система распознает эти вещества как опасные.
Конфликт по системе АВ0 редко приводит к тяжелым осложнениям, однако он может проявиться уже при первой беременности. Осложнения при конфликте по системе AB0 при первой беременности менее выражены, так как иммунный ответ развивается не так быстро и антитела образуются позже. Основная опасность существует при последующих беременностях, когда антитела уже имеются.
Гемолитические реакции
Выработка антител при конфликте по системе АВ0 происходит в два этапа:
- IgM (антитела в полной форме) начинают вырабатываться через 2–5 дней после попадания антигена в организм; обычно не проникают через плаценту и не могут навредить плоду;
- IgG (антитела в неполной форме) вырабатываются к концу 2–3-й недели, обладают высоким потенциалом к трансгемоплацентарному переносу. Антитела IgG из организма матери легко проникают через плаценту в кровь плода благодаря неонатальному рецептору FcRn плаценты начиная уже с 13-й недели беременности; наибольшее количество отмечается в течение последних 4-х недель беременности.
У рецептора FcRn есть дополнительная функция. Он защищает IgG от внутриклеточного катаболизма, тем самым увеличивая его период полураспада в крови младенца. Если материнские антитела находят антигенную мишень на эритроцитах новорожденного, то признаки ГБН обычно проявляются в течение первых 7 дней жизни новорожденного в виде ранней анемии, обусловленной антителозависимым разрушением эритроцитов ребенка. Однако признаки ГБН могут усилиться и в течение 2-х недель после рождения (поздняя гемолитическая анемия или поздняя гипорегенераторная анемия).
Гемолизины могут образовываться в организме как ответ на взаимодействие с определенными антигенами эритроцитов, например, при несовместимости крови по системам АВ0 или резус-фактора. Для женщин с первой группой крови особую опасность представляют гемолизины по системе AB0, потому что при контакте с антигенами других групп крови они могут вызывать внутриорганный гемолиз и осложнения беременности, связанные с гемолитическими реакциями, привычным невынашиванием и сложностями с наступлением второй и последующих беременностей.
Иммунотоксические механизмы
Следует обязательно знать и учитывать то, что изоиммунизация по системе АВ0 с высокими титрами иммунных антител в крови у женщин может не только привести к развитию ГБН и привычному невынашиванию, но также вызвать трудности с наступлением беременности, связанные с иммунотоксическими механизмами, преждевременные роды или мертворождение.
Характер изменения титров иммунных антител у беременных женщин по сравнению с небеременными и в динамическом наблюдении может быть различный: постоянный, снижающийся, возрастающий и скачущий. Есть мнение, что частая смена подъемов и спадов титра иммунных антител в первой половине беременности является характерным признаком иммуноконфликтных реакций между матерью и плодом.
Резкие и высокие повышения титров анти-А и/или анти-В антител у беременных на поздних сроках становятся опасными для плода, поэтому врачи принимают решение в пользу преждевременных родов, чтобы состояние плода не ухудшилось.
И в самые первые часы после родов ребенку начинают проводить комплексное лечение, направленное на снижение гипербилирубинемии (фототерапия), выведение антител, устранение анемии у новорожденного (обменная трансфузия).
Кроме того, несмотря на то, что грудное молоко содержит материнские антитела, защищающие младенца до этапа созревания его иммунной системы, целесообразно отказаться от грудного вскармливания, если есть АВ0-конфликт матери и новорожденного и у младенца диагностирована ГБН. IgG грудного молока может быть распознан Fc-рецепторами энтероцитов тонкой и двенадцатиперстной кишки и транслоцирован в кровь младенца. Таким образом, есть риск пролонгирования ГБН в течение периода грудного вскармливания. При ГБН печень младенца совсем не справляется с ускоренным разрушением эритроцитов, и происходит патологическое накопление в крови новорожденного свободного (непрямого) билирубина. В отличие от связанного (прямого) билирубина, свободный билирубин является водонерастворимым. Он токсичен, растворим в липидах и поэтому легко проникает из сосудистого русла в клетки, повреждая их. В тяжелых случаях билирубин проявляет токсическое действие по отношению к клеткам нервной системы, нарушая процессы клеточного дыхания. Возникает расстройство функций ЦНС и развитие симптомов билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи), в результате чего может наступить смерть ребенка (или неизлечимые неврологические нарушения).
Несовместимость матери и плода по системе АВ0 обеспечивает в определенной степени защиту от изоиммунизации Rh(-) отрицательной матери Rh(+) положительными эритроцитами плода. Несовместимость по группе крови А между матерью и плодом создает 90%-ную защиту от аллоиммунизации к RhD, а несовместимость по группе крови B дает только 55%-ную защиту. Такой защитный эффект обусловлен способностью анти-А и анти-В антител к своевременному разрушению, соответственно, A/RhD- и B/RhD- эритроцитов плода в сосудах матери.
Лабораторная диагностика
Лабораторная диагностика ГБН включает в себя: общий анализ крови + ретикулоциты и определение присутствия характерных для ГБН признаков: анемия, увеличение ядерных форм ретикулоцитов, полихромазия, сфероцитоз, анизоцитоз. В мазке крови сфероциты гораздо чаще выявляются при АВ0-ГБН, а при тяжелом течении болезни обнаруживаются шистоциты и эхиноциты.
Важен биохимический анализ крови на общий билирубин, его фракции, альбумин, глюкозу. Для ГБН характерно увеличение уровня общего билирубина. Уровни общего сывороточного билирубина на шестом часу жизни новорожденных, достигающие 51–85 мкмоль/л, предсказывают развитие значительной гипербилирубинемии и тяжелой гемолитической болезни, особенно у недоношенных.
Прямая проба Кумбса для диагностики АВ0-ГБН имеет ограниченное значение. Как положительный, так и отрицательный результат не играет определяющей роли в установлении данного диагноза. До 90 % детей с положительной прямой пробой Кумбса не имеют признаков гемолитической болезни и наоборот: возможны случаи отрицательной прямой пробы Кумбса у младенцев с АВ0-ГБН. В случае подозрения на ГБН неясного генеза рекомендуется использовать непрямую пробу Кумбса, так как данный тест является более чувствительным к материнским иммунным антителам в крови плода.
В целом наличие таких антигенных особенностей у женщин, сопровождающееся высоким титром иммунных антител, не является абсолютным противопоказанием к беременности. Ранняя диагностика уровня анти-A и анти-B антител у беременной — ключевой компонент для контролирования риска развития гемолитической болезни новорожденного.
Согласно клиническим протоколам «Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам в акушерстве и гинекологии», утвержденным постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 17 от 19 февраля 2018 г., в обязанности врача входит назначение лабораторного исследования на группу крови и резус-фактор.
По моему мнению, при наличии возможности нелишним было бы назначение серологического скрининга иммунных антител с определением их титра и специфичности, а также при необходимости определение гемолизинов. Современные лабораторные методы включают иммуноферментные и иммунохемилюминесцентные анализы, позволяющие точно определить наличие и характер антител.
При выявлении высокого титра антител и признаков риска внутриутробных осложнений назначается мониторинг состояния плода с помощью ультразвуковых методов, допплерометрии и оценки гемоглобина у плода, рекомендован мониторинг уровня антител не только во время беременности, но и в прегравидарную подготовку дальнейших беременностей.
Перспективные стратегии
Несмотря на то что ГБН на фоне конфликта по системе АВ0 изучают уже немало времени, все еще остаются невыясненными и спорными многие аспекты механизма этого заболевания. К сожалению, препаратов для специфической профилактики ГБН по системе AB0 и другим системам крови на сегодняшний день не разработано. Специфическое лечение также не разработано.
В подходах к преодолению АВ0-барьера при АВ0-несовместимых аллотрансплантациях тканей и органов используют А- и В-адсорбенты для специфического, не затрагивающего другие иммуноглобулины удаления циркулирующих анти-А или анти-В антител, которые являются участниками острого отторжения. Показано, что адсорбенты с А- и
В-трисахаридными лигандами способны связать все иммунологически значимые аллоантитела. Однако в случае АВ0-ГБН терапевтический подход, основанный на том же принципе, до сих пор не используется.
Необходимо отметить и другие, не требующие сложной аппаратуры стратегии специфического удаления антител из крови, в частности с помощью так называемых кодецитов, а также путем нейтрализации антител полимер-связанным антигеном. Дальнейшей задачей развития клинической практики является переход от поддерживающей и корректирующей терапии к специфической целенаправленной профилактике и лечению АВ0-ГБН.
Изучение данной тематики и ее освещение очень важно для сохранения репродуктивного здоровья населения страны и физического здоровья наших будущих поколений. Хотелось бы расширить информирование о необходимости проведения комплексных профилактических мероприятий в прегравидарной подготовке, включая генетическую консультацию и тестирование на антитела, также будущие родители должны быть консультированы по вопросам групповой совместимости и возможных рисков. Для достижения максимально положительных результатов необходимо продолжать исследования в области иммунологии беременности и внедрять современные технологии и методы в клиническую практику.
Согласно статистике ВОЗ, в США и Европе несовместимость по системе АВ0 встречается в 15–20 % случаев беременности. Несмотря на высокую частоту несовместимости, гемолитическая болезнь новорожденных по системе АВ0 развивается редко — примерно в 1 % случаев беременности.